Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD04
Rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX verbunden mit rekombinanten Albumin
Wirkungsmechanismus
IDELVION (INN: albutrepenonacog alfa) ist ein rekombinantes Fusionsprotein von rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX mit rekombinantem Albumin. IDELVION ersetzt den fehlenden, für die Hämostase erforderlichen Blutgerinnungsfaktor IX wirkungsvoll und ermöglicht längere Dosierungsintervalle. Die Verlängerung der Halbwertzeit von IDELVION und die erhöhte systemische Exposition werden durch die Fusion mit dem rekombinanten humanen Albumin erzielt, das eine lange intrinsische Halbwertzeit besitzt. Albumin ist ein natürliches, inertes Trägerprotein im Plasma mit einer langen Halbwertzeit von etwa 20 Tagen. Es ist an der Immunantwort oder der Immunabwehr nicht beteiligt. Die genetische Fusion von rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX mit rekombinantem Albumin verlängert die Halbwertzeit von Faktor IX.
Pharmakodynamik
Hämophilie B ist eine Geschlechtschromosomen-gebundene Erbkrankheit der Blutgerinnung, die zu verringerten Faktor-IX-Spiegeln und damit zu übermässigen Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt, entweder spontanerweise oder als eine Folge von Verletzungen durch Unfälle oder chirurgische Eingriffe. Die Plasmaspiegel von Faktor IX werden durch Ersatztherapie erhöht und ermöglichen dadurch eine vorübergehende Korrektur des Faktordefizits und eine Korrektur der Blutungsneigungen.
Faktor IX wird durch den Faktor VIIa/Gewebefaktorkomplex auf dem extrinsischen Weg sowie durch den Faktor XIa in der intrinsischen Gerinnungskaskade aktiviert. Aktivierter Faktor IX aktiviert in Kombination mit dem aktivierten Faktor VIII Faktor X. Dieses Ergebnis führt letztendlich zur Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin. Thrombin verwandelt anschliessend Fibrinogen in Fibrin, wodurch ein Gerinnsel gebildet werden kann. Faktor-IX-Aktivität ist bei Patienten mit Hämophilie B nicht vorhanden oder stark reduziert, sodass eine Ersatztherapie erforderlich wird.
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit bei der Routineprophylaxe
Die klinischen Ergebnisse, welche die Wirksamkeit für die Indikation der Routineprophylaxe belegen, umfassen die annualisierte (jährliche) spontane Blutungsrate (AsBR).
Annualisierte spontane Blutungsrate
In drei Studien (2004, 3001 und 3002) wurde das Auftreten von Blutungsepisoden während des Prophylaxe-Behandlungszeitraums aufgezeichnet und die AsBR bestimmt.
Sicherheit und Wirksamkeit bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 bis 65 Jahre):
In der Studie 3001 zeigten Patienten (n = 19), die sowohl an der Bedarfsbehandlung als auch an der Prophylaxe-Behandlung teilnahmen, eine statistisch signifikante Reduktion der Rate an Spontan- sowie Gesamtblutungsepisoden nach der Umstellung von Bedarfsbehandlung auf die Prophylaxe-Behandlung.
Vergleich der annualisierten Blutungsrate:

* Basierend auf «Patientenpaar»-Design (matched pairs design)
†Gesamtwert schliesst spontane und traumatische Blutungen mit ein
IQR=interquartale Range, definiert für das 25. und 75. Perzentil; SD=Standardabweichung; Patienten einbezogen in Studie zur klinischen Wirksamkeit sind Patienten, die mindestens eine Dosis der Bedarfsbehandlung und eine Dosis zur Prophylaxe-Behandlung erhielten.
Während der Bedarfsbehandlung hatten die Patienten eine mediane AsBR von 15,4 Blutungsepisoden pro Jahr pro Patient. Nach der Umstellung auf wöchentliche Prophylaxe-Behandlung betrug die mediane AsBR 0,00 (Range 0,0 - 4,2) Blutungsepisoden pro Jahr pro Patient. Die zugehörige mittlere und mediane prozentuale Reduktion der AsBR betrug 96 % bzw. 94% (P < 0,0001).
In der Studie 3001 wurden 26 von 40 Patienten nach circa 26 Wochen mit einem 7-Tage-Prophylaxe-Schema auf ein längeres Prophylaxe-Behandlungsintervall von entweder 10 oder 14 Tagen umgestellt. Basierend auf entsprechendem abgestimmtem Patientenpaar-Design wurde das 14-Tage-Prophylaxe-Schemata mit IDELVION als gleichermassen effektiv wie das 7-Tage-Prophylaxe-Schema mit IDELVION dargelegt. Die mediane AsBR von 0,00 (Range 0,0 - 4,5) für Patienten, die eine 7-Tage-Behandlung erhielten, war die gleiche wie für Patienten mit längeren Behandlungsintervallen: 10-Tage-Schema, 0,00 (Range 0,0 - 0,9); 14-Tage-Schema, 0,00 (Range 0,0 - 7,3). Die mediane Dosierung für die 14-Tage-Prophylaxe betrug 74,2 I.E./kg. Die Mehrheit der Prophylaxe-Patienten erhielt vor der Umstellung auf ein 14-Tage-Schema eine stabile Dosis von 40 I.E./kg oder weniger (wie im Studienprotokoll vorgesehen).
In der Studie 2004 hatten Patienten, die eine wöchentliche Prophylaxe-Behandlung erhielten, eine niedrigere AsBR (Median: 1,13; n = 13) als Patienten, die nur Bedarfsbehandlung erhielten (Median: 22,2; n = 4).
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Kinder (0 bis < 12 Jahre)
In der Studie 3002 erhielten alle 27 Patienten eine 7-Tage-Prophylaxe-Behandlung. Die mediane -AsBR betrug 0,00 Blutungen pro Jahr pro Patient. Hinsichtlich der Wirksamkeit einer 7-Tage-Routine-Prophylaxe-Behandlung mit der medianen Dosis von 45,9 I.E./kg IDELVION wurden keine Unterschiede zwischen den zwei Altersgruppen (d.h. Patienten < 6 Jahren und Patienten von 6 bis <12 Jahren) festgestellt. Diese Ergebnisse entsprechen der AsBR, die für die erwachsene Population dokumentiert wurde, die eine Prophylaxe-Behandlung in der Studie 3001 erhielt.
Routineprophylaxe mit verlängerten Regimes (Verlängerungsstudie)
In der offenen Verlängerungsstudie 3003 wechselten 11 von 59 Patienten ≥18 Jahre auf ein verlängertes Prophylaxe Regime von einmal alle 21 Tage, und 8 von 24 Patienten < 12 Jahre wechselten nach 6 Monaten stabiler Behandlung mit den 14- und 7-Tage-Regimes auf ein einmal alle 14-Tage-Regime. Das 21-Tage-Regime bei Erwachsenen und das 14-Tage-Regime bei Kindern waren dem 7-Tage-Regime in Bezug auf die Reduktion von ABR und AsBR nicht unterlegen.
Annualisierte Spontanblutungsraten des 21-Tage-Regimes (Patienten ≥18 Jahre) und 14-Tage-Regimes (Patienten < 12 Jahre) in der Verlängerungsstudie vs. 7-Tage-Regime:

Anmerkungen: Für das 7-Tage-Prophylaxeregime wurden die Daten aus der Verlängerungsstudie mit denen aus der Pivot-Studie kombiniert.
Ergebnisse nur von solchen Patienten, die jedes Regime für ≥12 Wochen erhielten.
Perioperatives Blutungsmanagement in allen Altersgruppen
In den beiden Pivot-Studien und der Verlängerungsstudie erhielten insgesamt 21 Patienten (5-59 Jahre) IDELVION für das perioperative Management von 30 chirurgischen Eingriffen. Die Dosis wurde, basierend auf der Pharmakokinetik und dem klinischen Ansprechen des Patienten auf die Behandlung, individuell angepasst. Dies umfasste 15 orthopädische Operationen, eine doppelte Mastektomie-Liposuktion (n=1), eine Hämorrhoidektomie (n=2), Rhinoplastik, Submukosa-Resektion und Entfernung der unteren Nasenmuschel (n=1), Zirkumzision (n=2), Nabelhernie und Zirkumzision (n=1), Zahnextraktion (n=5), Embolie von Skrotum-Varizen (n=1), Exzision eines pigmentierten Naevus (n=1) und eine endoskopische Mukosa-Resektion (n=1).
Bei 96,7 % (n=29) der Operationen wurde ein einzelner präoperativer Bolus verwendet. Die blutstillende Wirksamkeit wurde als hervorragend oder gut bei ≥95,5 % der Operationen bewertet. Während des 14-tägigen postoperativen Zeitraums erhielten die Patienten zwischen 0 und 11 Infusionen, und der IDELVION-Verbrauch lag zwischen 0 und 444,1 I.E./kg. 6 Patienten, die sich einer Operation unterzogen hatten, wurden am selben Tag aus der Einrichtung entlassen.
Zuvor unbehandelte Patienten (PUP)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von IDELVION wurde auch im Rahmen einer multizentrischen offenen klinischen Studie untersucht mit 12 zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten mit Hämophilie B (≤2 % endogene FIX-Aktivität), die mindestens eine Dosis IDELVION als Teil der Routineprophylaxe einmal alle 7 Tage, als Bedarfsbehandlung und zur Kontrolle von Blutungsepisoden erhalten hatten. 11 PUPs waren < 6 Jahre alt mit einem medianen (Bereich) Alter von 0,0 (0 bis 1) Jahren und ein PUP war 11 Jahre alt. Die gesamte mediane (Bereich) Zeit unter IDELVION betrug 22,65 (4,5 bis 33,0) Monate, und die mittleren (SD) EDs mit IDELVION in PUPs betrugen 68,3 (37,94) EDs.
Routineprophylaxe bei PUPs
Alle 12 PUPs erhielten eine Routineprophylaxe: 11 PUPs nach dem 7-Tage-Regime und 1 PUP nach dem 10-Tage-Regime. Die mediane Gesamtzeit unter Prophylaxe betrug 11,50 (Bereich: 3,1 bis 32,3) Monate. Unter der prophylaktischen Behandlung mit IDELVION in PUPs konnten niedrige ABRs und AsBRs beobachtet werden. Bei den 11 PUPs mit 7-Tage-Behandlungsregime reichte die annualisierte Blutungsrate (ABR) von 0 bis 3,89. Fünf der 11 PUPs hatten eine ABR von 0 und 8 PUPs hatten eine annualisierte Spontanblutungsrate (AsBR) von 0. In der PUP-Studie betrug die mittlere (SD) monatliche IDELVION-Dosis 193,66 (17,066) I.E./kg für das 7-Tage-Prophylaxeregime (N = 11) und 132,10 I.E./kg für das 10-Tage-Prophylaxeregime (N = 1).
Kontrolle von Blutungsepisoden bei PUPs
Von 37 beobachteten Blutungsepisoden in 10 PUPs waren 16 spontan, 17 traumatisch und 4 unbekannter Ursache. 93,8 % der Spontanblutungsepisoden wurden mit 1 oder 2 IDELVION-Infusionen erfolgreich kontrolliert.