Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD02
Wirkungsmechanismus
Kovaltry ist ein steriles, stabiles, aufgereinigtes, pyrogenfreies, gefriergetrocknetes Konzentrat, hergestellt aus Baby-Hamster-Nierenzellen, in die das menschliche Blutgerinnungsfaktor-VIII-Gen eingebracht wurde.
Die Aktivität (IE) wird unter Verwendung eines chromogenen Tests bestimmt; die spezifische Aktivität von Kovaltry beträgt 4000 IE/mg Protein. Durch die Gabe von Kovaltry werden die Faktor-VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und der Blutungsneigung erreicht wird.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ist bei Hämophilie verlängert. Die konventionelle Bestimmung der biologischen Aktivität von Faktor-VIII im Patientenplasma (one stage clotting assay) basiert auf der aPTT. Die Behandlung mit rekombinantem Faktor-VIII bewirkt eine Normalisierung der aPTT, die vergleichbar ist mit der aPTT, die mit aus Plasma gewonnenen Faktor-VIII erzielt wird.
Pharmakodynamik
Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (alle Altersstufen)
Es wurden drei internationale, multizentrische Phase III Studien mit pädiatrischen, jugendlichen und erwachsenen vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor-VIII <1%) durchgeführt.
Insgesamt wurden 247 Patienten (204 PTPs / 37 PUPs/6 MTPs) im Rahmen des Studienprogramms behandelt: 153 Patienten ≥12 Jahre und 94 Patienten <12 Jahre. 208 Patienten (174 PTPs, 31 PUPs/3MTPs) wurden mindestens 12 Monate lang behandelt und 98 dieser Patienten (78 PTPs, 19 PUPs/1MTP) 24 Monate lang.
Studie 1:
In dieser multizentrischen, offenen, unkontrollierten, randomisierten Studie wurden Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Prophylaxebehandlung und Hämostase während chirurgischen Eingriffen an 73 Patienten im Alter von 12-61 Jahren untersucht. Die Studiendauer betrug ein Jahr mit einer optionalen Verlängerung um ein weiteres Jahr. Die Prophylaxe-Patienten (n=62) erhielten eine mediane Dosis von 35 IE/kg (24-43 IE/kg) (2× wöchentlich) bzw. 31 IE/kg (21-42 IE/kg) (3× wöchentlich). Die mediane jährliche Blutungsrate bei Patienten bei prophylaktischer Behandlung war 1.0 (2× wöchentlich) bzw. 2.0 (3× wöchentlich). 86,3% der Blutungen konnten mit ≤2 Infusionen behandelt werden. In der Patientengruppe mit chirurgischen Interventionen wurde die hämostatische Wirksamkeit bei allen Eingriffen (12 grössere, 26 kleinere) mit ausgezeichnet oder gut bewertet.
Studie 2:
In einer weiteren multizentrischen, offenen, unkontrollierten, randomisierten Studie wurde die Prophylaxebehandlung mit der Bedarfsbehandlung während eines einjährigen Behandlungszeitraums bei 80 Patienten im Alter von 14-59 Jahren verglichen, die zuvor nach Bedarf behandelt worden waren. Die Patienten wurden in Gruppen mit Bedarfsbehandlung (n=21; Dosierung nach Einschätzung des Prüfarztes) bzw. Prophylaxe (wöchentlich 2× 20-30 IE/kg, n= 28 oder 3× 30-40 IE/kg, n= 31) randomisiert.
Zur Prophylaxe erhielten die Patienten eine mediane Dosis von 30 IE/kg (21-34 IE/kg, low dose, 2× wöchentlich) oder 37 IE/kg (30-42 IE/kg, high dose, 3× wöchentlich) und zur Bedarfsbehandlung 28 IE/kg (11-49 IE/kg).
Die mediane jährliche Blutungsrate bei Patienten mit prophylaktischer Anwendung war 4.0 (2× wöchentlich) bzw. 2.0 (3× wöchentlich) verglichen mit 60.0 bei Patienten mit Bedarfsbehandlung. 95,5% der Blutungen konnten mit ≤2 Infusionen behandelt werden. Bei allen chirurgischen Interventionen (1 grössere, 20 kleinere) wurde die hämostatische Wirksamkeit mit ausgezeichnet oder gut bewertet.
Studie 3
In dieser multizentrischen, offenen, unkontrollierten Studie wurde die Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik sowie das perioperative Management der Hämostase während chirurgischen Eingriffen bei 51 vorbehandelten Kindern (≥50 Expositionstage) unter 12 Jahren (n=25 im Alter von 1-5 [mittleres Alter 3,8]; n= 26 im Alter von 6-11 [mittleres Alter 8,8]) untersucht (Studie 3, Teil A). Die mediane Dosierung betrug 36 IE/kg (Alter <6) und 32 IE/kg (Alter ≥6). In der Altersgruppe <6 und ≥6 Jahre wurde bei 97,8% bzw. 81,0% der behandelten Blutungen die Wirksamkeit von Kovaltry als ausgezeichnet oder gut bewertet, bei 0% bzw. 18,9% als mässig und bei 2,3 bzw. 0% als schlecht.
In der klinischen Studie mit PUPs und MTPs unter 6 Jahren (Studie 3, Teil B, wurden insgesamt 43 Patienten (37 PUPs/6 MTPs) untersucht. Die mediane Dosierung betrug 29IE/kg. Die Wirksamkeit bei der Behandlung von Blutungen wurde von 79.0% als ausgezeichnet oder gut bewertet, bei 15.2% als mässig bzw, bei 5.7% als schlecht.
Verlängerungs-Studie zur Studie 3
Von den 94 Patienten der Studie 3 haben 82 (46 aus Teil A, 36 aus Teil B) die Behandlung in der Verlängerungsstudie fortgesetzt über einen medianen Zeitraum von 3.1 Jahren (0.3 - 6.4). Insgesamt (Studie 3 plus Verlängerung) betrug die mediane Studiendauer 3.8 Jahre (0.8 - 6.7). Die Mehrheit der Teilnehmenden (76 von 82, 92.7%) akkumulierten mindestens 100 Expositionstage. In der Verlängerungsstudie erhielten 67 Patienten eine Prophylaxe-Behandlung mit einer medianen Dosierung von 34 IE/kg (16 – 57 IE/kg). Die Häufigkeit der Behandlung erfolgte mehrheitlich 2 Mal pro Woche bei einer Mehrheit der Patienten (61 von 67, 91%). Die mediane jährliche Blutungsrate beobachtet innert 48 Stunden bei Patienten mit prophylaktischer Anwendung war 0.7 (0.0 – 1.9), die von der Injektionszeit unabhängige mediane jährliche Blutungsrate betrug 1.9 (0.3 - 3.9).
Die Mehrheit der insgesamt 472 Blutungen (394 von 472, 83.5%) wurden mit 1-2 Kovaltry-Infusionen behandelt. Die Wirksamkeit wurde in den meisten Fällen (415 von 472, 87.9%) als ausgezeichnet oder gut bewertet.