Pharmakokinetik

Absorption
Elvitegravir
Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Elvitegravir 4 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate bei HIV-1infizierten Patienten lagen bei 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml bzw. 0,45 ± 0,26 µg/ml, was einen Inhibitionsquotienten von ca. 10 (Verhältnis Ctrough zum IC95-Wert des Wildtyps-HIV-1-Virus, korrigiert entsprechend der Proteinbindung) ergibt. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte eine leichte Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax- und AUC-Werte um 22% bzw. 36% und eine fettreiche Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax- und AUC-Werte um 56% bzw. 91%.
Cobicistat
Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Cobicistat 3 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate bei HIV-1infizierten Patienten lagen bei 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml bzw. 0,05 ± 0,13 µg/ml. Die Cobicistat-Exposition blieb bei einer leichten Mahlzeit unverändert, und obwohl es bei einer fettreichen Mahlzeit zu einer geringen Abnahme der Cmax- und AUC-Werte um 24% bzw. 18% kam, wurde kein Unterschied in der pharmakologischen Wirkungssteigerung von Elvitegravir beobachtet.
Emtricitabin
Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Emtricitabin 3 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate bei HIV-1infizierten Patienten lagen bei 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml bzw. 0,14 ± 0,25 µg/ml. Die Emtricitabin-Exposition blieb durch eine leichte oder fettreiche Mahlzeit unverändert.
Tenofoviralafenamid
Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid 1 Stunde nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax und AUCtau im Steadystate lagen bei 0,16 ± 0,08 µg/ml bzw. 0,21 ± 0,15 µg•h/ml. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung von Genvoya zusammen mit einer leichten Mahlzeit (ca. 400 kcal, 20% Fett) bzw. einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer wahrscheinlich klinisch nicht bedeutsamen Veränderung der Gesamtexposition von Tenofoviralafenamid (im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand war die AUC um ungefähr 15% bei einer leichten Mahlzeit bzw. um 18% bei einer fettreichen Mahlzeit erhöht).
Distribution
Elvitegravir
Elvitegravir bindet zu 98-99% an humane Plasmaproteine, wobei die Bindung im Bereich von 1 ng/ml bis 1,6 µg/ml unabhängig von der Arzneimittelkonzentration ist. Das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 1,37.
Cobicistat
Cobicistat bindet zu 97-98% an humane Plasmaproteine und das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 2.
Emtricitabin
Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei < 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.
Tenofoviralafenamid
Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei < 0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig. Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%.
Distributionsstudien an Hunden zeigten 24 Stunden nach Verabreichung von [14C]-Tenofoviralafenamid eine 5,7- bis 15fach höhere [14C]-Radioaktivität in lymphatischen Geweben (iliakale, axilläre, inguinale und mesenteriale Lymphknoten sowie Milz) im Vergleich zu einer äquivalenten Dosis von [14C]-TDF.
Metabolismus
Elvitegravir
Elvitegravir unterliegt primär dem oxidativen Metabolismus durch CYP3A und wird sekundär durch Uridindiphosphat-Glukuronosyltransferase (UGT)-1A1/3-Enzyme glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von geboostetem [14C]-Elvitegravir lag überwiegend Elvitegravir im Plasma vor und entsprach ca. 94% der zirkulierenden Radioaktivität. Durch aromatische und aliphatische Hydroxylierung oder Glukuronidierung entstandene Metaboliten sind in nur sehr geringen Konzentrationen vertreten, weisen eine deutlich geringere antivirale Aktivität gegen HIV-1 auf und tragen nicht zur allgemeinen antiviralen Aktivität von Elvitegravir bei.
Cobicistat
Cobicistat wird über Oxidation durch CYP3A (wichtiger) und CYP2D6 (weniger wichtig) metabolisiert und nicht glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von [14C]-Cobicistat waren 99% der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität auf unverändertes Cobicistat zurückzuführen. Geringe Metabolitenkonzentratrionen sind im Urin und den Fäzes zu finden und tragen nicht zur CYP3Ahemmenden Aktivität von Cobicistat bei.
Emtricitabin
Nach Verabreichung von [14C]-Emtricitabin wurde die Emtricitabin-Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden. Dreizehn Prozent der Dosis lagen im Urin in Form von drei vermeintlichen Metaboliten vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis). Es wurden keine anderen Metaboliten identifiziert.
Tenofoviralafenamid
Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft > 80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid in Genvoya zu 3- bis 5fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu ca. 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) in E/C/F/TDF (Stribild).
In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.
Elimination
Elvitegravir
Nach oraler Verabreichung von [14C]-Elvitegravir/Ritonavir lagen 94,8% der Dosis in den Fäzes vor, was mit der hepatobiliären Elimination von Elvitegravir übereinstimmt. 6,7% der verabreichten Dosis lagen im Urin vor. In den Fäzes stellte unverändertes Elvitegravir ca. 31%, ein hydroxylierter Metabolit ca. 34% und geringe Spiegel anderer Metabolite ca. 14% der verabreichten Dosis dar. Die im Urin festgestellte Radioaktivität war in erster Linie auf 4 kleinere Metaboliten zurückzuführen, die jeweils > 1% der verabreichten Dosis ausmachten. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Elvitegravir nach Verabreichung von E/C/F/TDF liegt bei ungefähr 12,9 Stunden.
Cobicistat
Nach oraler Verabreichung von [14C]-Cobicistat lagen 86% der Cobicistat-Dosis in den Fäzes und 8,2% im Urin vor. In den Fäzes stellten unverändertes Cobicistat ca. 27% und die beiden oxidativen Hauptmetaboliten (E3 und E1) ca. 20% der verabreichten Dosis dar. Die im Urin festgestellte Radioaktivität war in erster Linie auf die Ausgangssubstanz zurückzuführen. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Cobicistat nach Verabreichung von E/C/F/TDF liegt bei ungefähr 3,5 Stunden und die damit assoziierte Cobicistat-Exposition führt aufgrund der anhaltenden Reduktion der CYP3A-Enzymaktivität durch mechanismusbasierte Hemmung zu einem Elvitegravir Ctrough-Wert, welcher ungefähr 10mal grösser ist als der, entsprechend der Proteinbindung korrigierte, IC95-Wert des Wildtyps-HIV-1-Virus.
Emtricitabin
Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dreizehn Prozent der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.
Tenofoviralafenamid
Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metabolit. Alle anderen in Fäzes und Urin nachgewiesenen Metaboliten kamen nur in Spuren vor. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da < 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität
Die Exposition von Elvitegravir im Plasma verhält sich nicht linear und unterproportional zur Dosis, vermutlich aufgrund der löslichkeitslimitierten Absorption.
Die Exposition von Cobicistat verhält sich im Dosisbereich von 50 mg bis 400 mg nicht linear und überproportional zur Dosis, entsprechend einem Mechanismus-basierten CYP3A-Inhibitor.
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 200 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis.
Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Cobicistat-geboostetes Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid identifiziert.
Die Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten (im Alter von ≥65 Jahren) nicht vollständig untersucht. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten. Aus populationspharmakokinetischen Analysen von HIVinfizierten Patienten in Phase-2- und Phase-3-Studien mit Genvoya ergaben sich keine Hinweise, dass innerhalb der untersuchten Altersgruppe (12 bis 82 Jahre) das Alter klinisch relevante Auswirkung auf die Tenofoviralafenamid-Exposition hatte.
Bei 24 Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die in der Studie GS-US-292-0106 Genvoya erhielten, waren die erreichten Tenofoviralafenamid-Expositionen vergleichbar mit den Expositionen, die bei therapienaiven Erwachsenen nach Anwendung von Genvoya erreicht wurden.
Leberfunktionsstörungen
Elvitegravir und Cobicistat
Sowohl Elvitegravir als auch Cobicistat werden primär durch die Leber metabolisiert und eliminiert. Eine Studie zur Pharmakokinetik von mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurde an nicht-HIV-1infizierten Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) durchgeführt. In der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung und Probanden mit normaler Leberfunktion festgestellt. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurde nicht untersucht.
Emtricitabin
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte.
Tenofoviralafenamid
Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines Metaboliten Tenofovir wurden bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamt-Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion sind ähnlich.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Genvoya bei HIV-1-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode: 30-69 ml/min) wurde an einer Untergruppe virologisch supprimierter Patienten in einer offenen Studie (GS-US-292-0112) untersucht (Tabelle 14).
Tabelle 14: Pharmakokinetik von Genvoya bei HIV-infizierten Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

* AUClast
a Aus einer Phase-2-Studie mit HIV-infizierten Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.
b Diese Patienten aus der Studie GS-US-292-0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 ml/min.
c Studie GS-US-292-0112
In Phase-1-Studien mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurden in der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min) festgestellt. In einer Phase-1 Studie mit Tenofoviralafenamid, war die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 ml/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml) als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml). In einer separaten Phase-1-Studie mit Emtricitabin allein war die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml) (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung»).
Bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825 Genvoya erhielten, war die Exposition von Emtricitabin und Tenofovir signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Dagegen zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat und Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung bei chronischer Hämodialyse im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Dosierung/Anwendung»).
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) vor, die keine chronische Hämodialyse erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Dosierung/Anwendung»).
Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C nicht vollständig untersucht. Limitierte Daten aus populationspharmakokinetischen Analysen (n = 24) deuteten darauf hin, dass eine Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition von geboostetem Elvitegravir hatte.
Schwangerschaft und postpartale Phase
Die Ergebnisse einer veröffentlichten, prospektiven klinischen Studie (IMPAACT P1026s) zeigen, dass die Behandlung mit Cobicistat- und Elvitegravir-enthaltenen Arzneimitteln während der Schwangerschaft zu geringeren Expositionen von Elvitegravir und Cobicistat führt (Tabelle 15). Der Anteil der virologisch supprimierten Schwangeren betrug im zweiten Schwangerschaftstrimenon 76,5%, im dritten Schwangerschaftstrimenon 92,3% und nach der Entbindung 76%. Es wurde kein Zusammenhang zwischen viraler Suppression und Elvitegravir-Exposition beobachtet.
Tabelle 15: Veränderungen der Pharmakokinetik-Parameter für Elvitegravir und Cobicistat aus der IMPAACT P1026s Studie an Frauen, die Cobicistat- und Elvitegravir-enthaltende Arzneimittel während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft erhielten, im Vergleich zu gepaarten Postpartum-Daten

2T = zweites Trimester; 3T = drittes Trimester; PP = Postpartum
a gepaarte Vergleiche
b p < 0,10 im Vergleich zu nach der Entbindung