Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien bei NHL
Die Häufigkeiten der bei einer MabThera-Monotherapie oder der Kombination mit einer Chemotherapie berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind im Folgenden zusammengefasst. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien in welchen MabThera als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.
Nebenwirkungen, die mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden
Lokale kutane Reaktionen, einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle, traten bei Patienten, die MabThera subkutan erhielten, sehr häufig (≥ 1/10) auf. In der Phase-3-Studie SABRINA (BO22334, mit 197 MabThera subkutan-exponierten Patienten mit follikulärem Lymphom) wurden Hautreaktionen bei bis zu 23% der mit MabThera subkutan behandelten Patienten verzeichnet. Die häufigsten lokalen Hautreaktionen im mit MabThera subkutan behandelten Arm waren: Erythem an der Injektionsstelle (13%), Schmerz an der Injektionsstelle (8%) und Ödem an der Injektionsstelle (4%). In der SAWYER-Studie (BO25341) wurden vergleichbare Ereignisse beobachtet und bei bis zu 42% der CLL Patienten im MabThera subkutan-Arm berichtet. Die häufigsten lokalen Hautreaktionen waren: Erythem an der Injektionsstelle (26%), Schmerz an der Injektionsstelle (16%) und Schwellung der Injektionsstelle (5%). Nach subkutaner Anwendung beobachtete Ereignisse waren leichten bis mittleren Schweregrades, abgesehen von einem Patienten in der SABRINA-Studie, der über eine lokale Hautreaktion von Schweregrad 3 berichtete (Hautausschlag an der Injektionsstelle), und zwei Patienten in der SAWYER-Studie, bei welchen lokale Hautreaktionen vom Grad 3 (Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Schwellung der Injektionsstelle) auftraten. Lokale Hautreaktionen jeglichen Grades traten im mit MabThera subkutan behandelten Arm am häufigsten im ersten subkutan-Zyklus (Zyklus 2) auf, gefolgt vom zweiten; mit den folgenden Injektionen nahm die Inzidenz ab.
In den SparkThera- und SABRINA-Studien führte die 1400-mg-Dosis von MabThera subkutan verglichen mit der intravenösen MabThera-Dosis von 375 mg/m2 zu höheren systemischen MabThera-Expositionen. Derzeitig verfügbare Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von MabThera subkutan deuten darauf hin, dass die nach Verabreichung von MabThera subkutan auftretende höhere Exposition, insbesondere bei Patienten mit geringer KOF, im Vergleich zu MabThera i.v. nicht mit einem stark erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen verbunden ist.
Obwohl in der SABRINA-Studie im mit MabThera subkutan behandelten Arm eine höhere numerische Zahl von unerwünschten Ereignissen (einschliesslich ≥ Grad 3 und schwere unerwünschte Ereignisse) verzeichnet wurde, war der prozentuale Anteil von Patienten in jedem Studienarm, die solche unerwünschten Ereignisse erlitten, vergleichbar. Im Rahmen der Subgruppenanalyse wurde weiterhin festgestellt, dass bei Frauen die Inzidenzen unerwünschter Ereignisse vom Grad ≥3 und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse tendenziell höher als bei Männern waren (63% vs. 50% und 44% vs. 28% bei Frauen bzw. Männern). Frauen waren im Rahmen dieser Studie allerdings tendenziell älter und hatten häufiger ein Lymphom in einem höheren Stadium sowie mit hohem Risiko verbundene FLIPI-Scores als Männer.
Die Analyse der Sicherheitsdaten, aus Phase 1 und 2 der SABRINA-Studie zusammengefasst, deutet auf die Möglichkeit hin, dass Neutropenie bei der Anwendung der Fixdosis von 1400 mg MabThera subkutan häufiger auftritt als bei der Anwendung der i.v.-Darreichungsform. In den Induktionszyklen 2-8 der offenen Studie SABRINA wurden bei 23% der Patienten im i.v.-Arm und bei 27% der Patienten im s.c.-Arm Neutropenien beobachtet. Von diesen Patienten erlitten im i.v.-Arm 14% und im s.c.-Arm 21% eine Neutropenie vom Grad 3 oder höher. Schwerwiegende unerwünschte neutropenische Ereignisse wurden bei 1/210 Patienten (<1%) im i.v.-Arm vs. 5/197 Patienten (3%) im s.c.-Arm berichtet.
Nebenwirkungen die in klinischen Studien bei Patienten mit einer Non-Hodgkin-Lymphom Erkrankung oder bei CLL-Patienten beobachtet wurden, die MabThera in der intravenösen Darreichungsform erhielten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Bakterielle Infekte, virale Infekte, Bronchitis.
Häufig: Sepsis, Pneumonie, febriler Infekt, Herpes zoster, Atemwegsinfekt, Mykosen, Infekte unbekannter Ätiologie, Sinusitis, Hepatitis B, Akute Bronchitis.
Einzelfälle von Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, JC Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis C, fulminante Hepatitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (eventuell verlängert und/oder verzögert einsetzend nach Abschluss eines Behandlungszyklus), Leukopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.
Häufig: Anämie, Panzytopenie, Granulozytopenie.
Gelegentlich: Gerinnungsstörungen, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Angioödem, Abfall des IgG-Spiegels.
Häufig: Überempfindlichkeit.
Sehr selten: Vaskulitis.
Einzelfälle von Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, erhöhte LDH, Hypokalzämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression, Nervosität.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Parästhesie, Hypoästhesie, Unruhe, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angststörungen.
Gelegentlich: Dysgeusie.
Einzelfälle: periphere Neuropathie, sensorische Störungen, Fazialisparese.
Augenerkrankungen
Häufig: Lakrimationsstörungen, Konjunktivitis.
Einzelfälle von schwerem Sehverlust.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.
Einzelfälle von Hörverlust.
Herzerkrankungen
Häufig: Myokardinfarkt, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzinsuffizienz.
Gelegentlich: linksventrikuläre Insuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Bradykardie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Bronchospasmus, Schmerzen im Brustraum, Dyspnoe, Husten, Rhinitis.
Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie.
Selten: Lungenödem.
Sehr selten: Todesfälle durch Atemversagen.
Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankungen, einige davon mit tödlichem Ausgang.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit.
Häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerz, Dysphagie, Stomatitis, Verstopfung, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.
Gelegentlich: Vergrösserung des Abdomens.
Einzelfälle von gastrointestinaler Perforation oder Obstruktion.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Die folgenden Nebenwirkungen sind in klinischen Studien zu MabThera in der intravenösen oder der subkutanen Darreichungsform in der jeweils angegebenen Häufigkeit aufgetreten:
Sehr häufig: Pruritus, Hautausschlag, Alopezie.
Häufig: Urtikaria, Alopezie, Schwitzen, nächtliche Schweissausbrüche, Schwellung an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionssstelle.
Einzelfälle: Induration, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN), paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis, vesikulobullöse Dermatitis.
Nicht bekannt: Pyoderma gangraenosum.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerz, Hals-/Nackenschmerz, Schmerz.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten: Akute Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Tumorlysesyndrom).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber (48,3%), Schüttelfrost (31,3%), Asthenie, Kopfschmerz.
Häufig: Müdigkeit, Zittern, Tumorschmerzen, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungssyndrom, peripheres Ödem, faziales Ödem.
Gelegentlich: Schmerzen an der Infusionsstelle.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Erkrankungen des Nervensystems
Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Zu den Symptomen zählen Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand mit oder ohne begleitende Hypertonie. Eine PRES/RPLS-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Bei den gemeldeten Fällen lagen anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, einschliesslich Hypertonie, Immunsuppressionstherapie und/oder anderer Begleittherapien.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.