Zusammensetzung

Wirkstoff: Brivaracetam.
Hilfsstoffe:
Filmtabletten:
Tablettenkern (alle Wirkstärken): Croscarmellose-Natrium, Laktose-Monohydrat, Betadex, wasserfreie Laktose, Magnesiumstearat.
Tablettenmantel (alle Wirkstärken): Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum und
25 mg: Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid schwarz (E172).
50 mg: Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172).
75 mg: Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid schwarz (E172).
100 mg: Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid schwarz (E172).
Lösung zum Einnehmen:
Natriumcitrat, kristallwasserfreie Zitronensäure, Carmellose-Natrium, Sucralose, Sorbitol-Lösung (E420), Glycerin (E422), gereinigtes Wasser, Himbeeraroma, Conserv.: Methylparahydroxybenzoat (E218).
Injektionslösung:
Natriumacetat (-Trihydrat), Eisessig, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg oder 100 mg Brivaracetam.
Lösung zum Einnehmen: 10 mg Brivaracetam pro ml.
Injektionslösung: 50 mg Brivaracetam pro 5 ml Stechampulle.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Briviact ist als Zusatztherapie bei der Behandlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei erwachsenen Epilepsie-Patienten indiziert.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg/Tag. Basierend auf der ärztlichen Beurteilung der benötigten Anfallsreduktion und unter Berücksichtigung möglicher unerwünschter Wirkungen kann auch mit 100 mg/Tag begonnen werden.
Die Dosis sollte auf zwei gleich grosse Dosen – eine am Morgen und eine am Abend – aufgeteilt werden.
Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis im Dosierungsbereich von 50 mg/Tag bis 200 mg/Tag angepasst werden.
Patienten, die eine oder mehrere Dosen versäumt haben, sollten eine Einzeldosis einnehmen, sobald sie sich daran erinnern und im Anschluss daran die Behandlung mit der gewohnten Morgen- oder Abenddosis fortführen.
Absetzen der Behandlung
Im Fall eines Abbruchs der Behandlung sollte Brivaracetam in wöchentlichen Schritten von 50 mg/Tag ausgeschlichen werden. Nach 50 mg/Tag über eine Woche sollte eine weitere Woche mit 20 mg/Tag folgen, ehe gänzlich sistiert wird.
Anwendung
Brivaracetam kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Tagesdosis wird zu gleichen Teilen einmal morgens und einmal abends verabreicht.
Brivaracetam kann anfänglich intravenös oder oral verabreicht werden. Bei einem Wechsel der Verabreichungsform von oral zu intravenös oder umgekehrt sollte die gesamte Tagesdosis sowie die Häufigkeit der Verabreichung beibehalten werden. Die Brivaracetam-Injektionslösung ist eine Alternative für Patienten, bei denen die orale Gabe zeitweilig nicht möglich ist.
Filmtabletten:
Die Filmtabletten sind oral und unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen.
Lösung zum Einnehmen:
Die Lösung zum Einnehmen muss vor der Einnahme nicht verdünnt werden.
Eine Magen- oder PEG-Sonde kann zur Verabreichung der Lösung zum Einnehmen verwendet werden.
Injektionslösung:
Es liegen keine Erfahrungswerte für die zweimal tägliche intravenöse Verabreichung von Brivaracetam über einen Zeitraum von mehr als 4 Tagen vor.
Intravenöser Bolus: Brivaracetam kann unverdünnt als intravenöser Bolus verabreicht werden.
Intravenöse Infusion: Brivaracetam kann mit einer verträglichen Infusionslösung verdünnt [siehe «Hinweise für die Handhabung»] und als 15-minütige intravenöse Infusion verabreicht werden.
Spezielle Dosierungsanweisung
Ältere Patienten:
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, solange sie eine ausreichend gute Nierenfunktion haben (Kreatinin-Clearance >50 ml/min) [siehe «Pharmakokinetische Eigenschaften»].
Die klinische Erfahrung mit Brivaracetam in älteren Patienten ≥65 Jahre ist limitiert. Eine Erstbehandlung von älteren Patienten ≥75 Jahre sollte nicht erfolgen [siehe «Klinische Wirksamkeit»].
Patienten mit Nierenerkrankungen:
Bei Patienten mit mild eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sollen nicht mit Brivaracetam behandelt werden [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»].
Aufgrund fehlender Daten wird Brivaracetam nicht bei Dialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz empfohlen.
Patienten mit Lebererkrankungen:
Bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen wurde die Brivaracetam-Exposition entsprechend den Child-Pugh-Stadien A, B und C um 50%, 57% und 59% gegenüber den gesunden Kontrollgruppen erhöht. Eine Anfangsdosis von 50 mg/Tag ist zu bevorzugen. Eine maximale Tagesdosis von 150 mg, die in zwei gleich grossen Dosen verabreicht wird, wird bei Leberfunktionsstörung in allen Stadien empfohlen.
Pädiatrie:
Die Verwendung von Brivaracetam bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, da für diese Gruppe Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen sind.

Kontraindikationen

Hypersensitivität gegenüber Brivaracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen
Bei Patienten, die mit Antiepileptika behandelt werden, einschliesslich Brivaracetam, wurde von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten bei verschiedenen Indikationen berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit antiepileptischen Arzneimitteln zeigte ebenfalls eine leichte Zunahme des Risikos für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen. Der Risikomechanismus ist hier unbekannt und die verfügbaren Daten schliessen für Brivaracetam die Möglichkeit eines erhöhten Risikos nicht aus.
Aus diesem Grund sind die Anzeichen für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen zu überwachen und eine angemessene Behandlung ist in Betracht zu ziehen. Die Patienten (und deren Betreuer) sind darauf hinzuweisen, beim Auftreten suizidaler Gedanken oder Verhaltensweisen sofort ärztlichen Rat zu suchen.
Leberfunktionsstörung
Es liegen nur begrenzte klinische Daten bezüglich der Anwendung von Brivaracetam bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen vor.
Dosisanpassungen werden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung empfohlen [siehe «Dosierung/Anwendung»].
Nierenfunktionsstörung
Es liegen nur begrenzte klinische Daten bezüglich der Anwendung von Brivaracetam bei Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion vor. Brivaracetam sollte bei Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion nicht verwendet werden [siehe «Pharmakokinetik/Nierenfunktionsstörung»].
Laktoseintoleranz
Jede Filmtablette mit 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg und 100 mg Brivaracetam enthält entsprechend 88, 94, 189, 283 bzw. 377 mg Laktose. Patienten mit seltener erblicher Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten die Filmtabletten nicht einnehmen.
Die Lösung zum Einnehmen enthält Methylparahydroxybenzoat (E218), was eine allergische Reaktion (ggf. auch zeitverzögert) auslösen kann. Da ihre Zusammensetzung auch Sorbitol enthält, ist die orale Lösung für Patienten mit Fruktoseintoleranz ungeeignet. Jeder ml der Lösung zum Einnehmen enthält 1,16 mg Natrium, was in Patienten, die auf einer natriumarmen Diät sind, berücksichtigt werden sollte.

Interaktionen

In-vitro Daten
Die Hydrolyse von Brivaracetam wird durch CYP-unabhängige Amidase vermittelt. Die Hydroxylierung von Brivaracetam scheint ein geringerer, hauptsächlich durch CYP2C19 vermittelter Eliminationsweg zu sein. CYP-vermittelte Oxidation ist für einen begrenzten Teil der Elimination von Brivaracetam verantwortlich. Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass die Brivaracetam-Disposition durch CYP-Inhibitoren (z.B. CYP1A, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) signifikant beeinflusst wird.
Arzneimittelmetabolisierende Enzyminhibition
Es ist nicht zu erwarten, dass Brivaracetam die Clearance anderer, durch CYP450-Isoformen metabolisierte Arzneimittel hemmt. Untersuchungen in vitro haben gezeigt, dass Brivaracetam bei therapeutischen Plasmakonzentrationen die CYP450-Isoformen (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4) geringfügig oder gar nicht hemmt.
Brivaracetam ist ein Epoxidhydrolase-Hemmer (IC50 = 8.2 µM), was annehmen lässt, dass Brivaracetam das Enzym in vivo hemmen kann.
Arzneimittelmetabolisierende Enzyminduktion
Brivaracetam hat bei einer Konzentration von bis zu 10 µM geringfügige oder keine Änderung der mRNA-Expression von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 und der Epoxidhydrolase verursacht. Eine Induktion dieser Enzyme bei therapeutischen Brivaracetam-Konzentrationen (Cmax = 13 µM) kann nicht ausgeschlossen werden.
Transporter
Brivaracetam ist kein Substrat für Pgp, MRP1 oder MRP2.
Brivaracetam hemmte nicht Pgp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2/K, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT1, OCT2 in vitro. Brivaracetam hemmte OAT3 mit einer halbmaximalen Hemmkonzentration, die 42-mal höher als das Cmax der höchsten klinischen Dosis war. Der Hauptmetabolit (Hydroxy-Metabolit) führte bei supratherapeutischen Konzentrationen zu einer statistisch signifikanten Hemmung von BCRP und OCT1 (15 bzw. 39% Hemmung) in vitro.
In-vivo Daten
Interaktionsstudien wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt.
Wechselwirkung zwischen Brivaracetam und anderen Arzneimitteln
Tabelle 1 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen, charakterisiert durch die Änderungen für AUC und Cmax mit dem Symbol «↔» (innerhalb), «↑» (oberhalb) oder «↓» (unterhalb) der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen, das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate [geometrisches Mittel] mit und ohne interagierendem Arzneimittel sowie dem zugehörigen 90%-Konfidenzintervall.
Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungen wurden entweder in Phase 1 Studien oder in einer gepoolten Analyse von Plasmawirkstoffkonzentrationen oder in populations-pharmakokinetischen Analysen von Phase-2/3-Studiendaten beobachtet.
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Brivaracetam gleichzeitig mit den in der Tabelle genannten Arzneimitteln angewendet wird, ausgenommen Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Interaktionen zwischen Brivaracetam und anderen Arzneimitteln
Verhältnis der geometrischen Mittel von AUC und Cmax mit/ohne interagierendem Arzneimittel (90%-Konfidenzintervall)

Fussnoten:
·Die Effekte von Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin auf Brivaracetam wurden in einer retrospektiven populations-pharmakokinetischen Analyse untersucht und waren statistisch signifikant.
·Die Effekte von Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Topiramat und Valproinsäure wurden in einer retrospektiven populations-pharmakokinetischen Analyse untersucht und waren statistisch nicht signifikant.
·Css = Steady-state Plasmakonzentrationen aus dem therapeutischen Arzneimittel-Monitoring in Patienten; die Daten beziehen sich auf therapeutische Brivaracetam-Dosen von 50 bis 200 mg/Tag
·Ctrough = Konzentration vor Dosisgabe im Steady-state
Sonstiges
Das Ausmass der Resorption von Brivaracetam wird von der Nahrung nicht beeinflusst.
Eine pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionsstudie zwischen Brivaracetam 200 mg als Einzeldosis und Ethanol 0.6 g/l kontinuierliche Infusion in gesunden Probanden zeigt, dass Brivaracetam die Wirkung von Alkohol auf die psychomotorische Funktion, die Aufmerksamkeit und das Gedächtnis nahezu verdoppelt. Eine Einnahme von Brivaracetam mit Alkohol wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Ärzte sollten die Familienplanung sowie die Empfängnisverhütung mit Frauen im gebärfähigen Alter, die Brivaracetam einnehmen, besprechen.
Da ein Wirkungsverlust oraler Kontrazeptiva nicht ausgeschlossen werden kann, sollten nicht hormonelle Verhütungsmethoden verwendet werden.
Entscheidet sich eine Frau dazu schwanger zu werden, sollte die Anwendung von Brivaracetam sorgfältig neu bewertet werden.
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten bezüglich der Anwendung von Brivaracetam bei Schwangeren vor.
Es gibt keine Daten bezüglich der Plazentagängigkeit im Menschen, aber es wurde in Ratten gezeigt, dass Brivaracetam durch die Plazenta geht [siehe «Präklinische Daten»]. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.
Bei Tierversuchen wurde weder bei Ratten noch bei Kaninchen ein teratogenes Potenzial von Brivaracetam nachgewiesen [siehe «Präklinische Daten»].
Brivaracetam wurde als Zusatztherapie in klinischen Studien verwendet und führte bei gleichzeitiger Einnahme von Carbamazepin zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Konzentration des aktiven Metaboliten Carbamazepin-Epoxid [siehe «Interaktionen»]. Es gibt keine ausreichenden Daten, um die klinische Bedeutung dieser Wirkung in der Schwangerschaft zu bestimmen.
Während der Schwangerschaft darf Brivaracetam nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Brivaracetam in die menschliche Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurde Brivaracetam in der Muttermilch nachgewiesen [siehe «Präklinische Daten»].
Da viele Arzneimittel in die menschliche Muttermilch übergehen, sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob unter Berücksichtigung des Nutzens des Arzneimittels für die Mutter das Stillen oder die Gabe von Brivaracetam abgebrochen wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien bezüglich der Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Brivaracetam kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.
Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz, Schwindel und andere zentralnervöse Störungen auftreten. Patienten sollte nahegelegt werden, solange nicht Auto zu fahren und keine anderen potenziell gefährlichen Maschinen zu bedienen, bis sie die Auswirkung von Brivaracetam auf ihre Fähigkeit, solche Handlungen durchzuführen, kennen.

Unerwünschte Wirkungen

In den kontrollierten und unkontrollierten Studien in Patienten mit Epilepsie haben insgesamt 2388 Patienten Brivaracetam erhalten. Von diesen Patienten, wurden 1740 ≥ 6 Monate, 1363 ≥ 12 Monate, 923 ≥ 24 Monate, 733 ≥ 36 Monate und 569 ≥ 60 Monate (5 Jahre) behandelt.
In gepoolten placebokontrollierten Zusatztherapie-Studien mit 1558 erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen (1099 Patienten erhielten Brivaracetam, 459 ein Placebo) traten bei 68.3% der mit Brivaracetam und bei 62.1% der mit Placebo behandelten Patienten unerwünschte Wirkungen auf.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (>10%) bei Brivaracetam waren Somnolenz (14.3%) und Schwindel (11.0%). Die Intensität war in der Regel leicht bis mässig. Somnolenz und Müdigkeit (8.2%) wurden bei höherer Dosis häufiger berichtet. Die Art der in den ersten sieben Behandlungstagen berichteten unerwünschten Wirkungen ähnelteder des gesamten Behandlungszeitraums.
Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen lag bei 6.0%, 7.4% bzw. 6.8% bei den Patienten, die 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag Brivaracetam erhielten, und bei 3.5% bei den Patienten, die Placebo erhielten. Die unerwünschte Wirkung, die am häufigsten zum Abbruch der Brivaracetam-Behandlung führte, waren Schwindel (0.8%) und Anfall (0.8%).
Die folgende Liste zeigt die unerwünschten Wirkungen in den gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien mit Brivaracetam nach Organsystemklasse und Häufigkeit.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100). In den einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen absteigend nach Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Grippe.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression, Angst, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit.
Gelegentlich: Suizidalität, Aggressivität, Agitation.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel, Somnolenz.
Häufig: Anfall, Vertigo.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Konstipation.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
0.5% (6/1099) der Brivaracetam-Patienten und 0% (0/459) der Placebo-Patienten berichteten über Neutropenie. Vier dieser Patienten hatten eine verminderte Neutrophilenzahl bei Baseline, mit einer zusätzlichen Verminderung nach Beginn der Brivaracetam-Behandlung. Keiner dieser 6 Fälle war schwer, benötigte eine spezifische Behandlung, führte zu einem Therapieabbruch mit Brivaracetam oder war begleitet von Infektionen.
0.3% (3/1099) der Brivaracetam-Patienten und 0.7% (3/459) der Placebo-Patienten berichteten über suizidale Gedanken. Bei den klinischen Brivaracetam-Kurzzeitstudien mit Epilepsie-Patienten gab es keine Fälle von vollendetem Selbstmord oder Selbstmordversuchen. Von beidem wird jedoch in Open-Label-Extension-Studien (offenen Verlängerungsstudien) berichtet.
Intravenöse Verabreichung
Die Nebenwirkungen bei intravenöser Verabreichung ähnelten im Allgemeinen denen bei oraler Gabe. Bei der intravenösen Verabreichung kam es bei 2.8% der Patienten zu Schmerzen an der Infusionsstelle.
Open-Label-Extension-Studien
Das Sicherheitsprofil in den offenen Verlängerungsstudien (bis zu 8 Jahren) ähnelte dem, das bei den placebokontrollierten Kurzzeitstudien beobachtet wurde.

Überdosierung

Symptome
Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen bei der Überdosierung von Brivaracetam beim Menschen. Ein gesunder Proband, der eine Einzeldosis von 1400 mg Brivaracetam bekam, berichtete über Somnolenz und Schwindel.
Massnahmen bei Überdosierung
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung einer Brivaracetam-Überdosierung. Die Behandlung einer Überdosierung sollte allgemein unterstützende Massnahmen umfassen. Da Brivaracetam zu weniger als 10% mit dem Urin ausgeschieden wird, ist von einer Hämodialyse keine signifikante Verbesserung der Brivaracetam-Ausscheidung zu erwarten [siehe «Pharmakokinetische Eigenschaften»].

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX23
Wirkungsmechanismus
Brivaracetam zeigt eine hohe und selektive Affinität zum synaptischen Vesikelprotein 2A (SV2A), ein Transmembranglykoprotein, welches präsynaptisch in Neuronen und in Endokrinzellen gefunden wird. Die Bindung an SV2A wird als der Hauptmechanismus für die antikonvulsive Aktivität von Brivaracetam angesehen.
Pharmakodynamik
Auswirkung auf das QT-Intervall
Es gab keine Hinweise in gesunden Probanden, dass Brivaracetam in den Dosen 150 mg/Tag und 800 mg/Tag (4-fache der empfohlenen täglichen Maximaldosis) das QTc-Intervall verlängert.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Brivaracetam in der Zusatztherapie fokal beginnender Anfälle wurde in 3 randomisierten, placebokontrollierten multizentrischen Doppelblindstudien (N01252, N01253 und N01358) mit fester Dosierung untersucht. Die tägliche Brivaracetam-Dosis lag bei diesen Studien zwischen 5 und 200 mg/Tag. Alle Studien hatten einen 8-wöchigen Baseline-Zeitraum, gefolgt von einer 12-wöchigen Behandlungsperiode ohne Hochtitrierung. Von den 1558 an der Studie teilnehmenden Patienten erhielten 1099 Brivaracetam. Die Teilnahmekriterien an der Studie erforderten, dass die Patienten trotz Behandlung mit 1 oder 2 begleitenden Antiepileptika an unkontrollierbaren fokal beginnenden Anfällen litten. Die Patienten mussten wenigstens 8 fokal beginnende Anfälle während des Baseline-Zeitraums haben.
Die am häufigsten genommenen Antiepileptika zum Studienbeginn waren Carbamazepin (40.6%), Lamotrigin (25.2%), Valproat (20.5%), Oxcarbazepin (16.0%), Topiramat (13.5%), Phenytoin (10.2%) und Levetiracetam (9.8%) [siehe «Klinische Wirksamkeit/Behandlung mit Levetiracetam»]. Die mediane Anfallsfrequenz im Baseline-Zeitraum über die drei Studien hinweg betrug 9 Anfälle in 28 Tagen. Die Patienten hatten eine mittlere Epilepsiedauer von ca. 23 Jahren.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Die Ergebnisse der prozentualen Reduzierung gegenüber dem Placebo in N01252 und N01253 basieren auf der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle innerhalb von 28 Tagen, um einen Vergleich mit den Ergebnissen für N01358 zu ermöglichen, wenngleich die primäre Wirksamkeitsanalyse für N01252 und N01253 auf der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle innerhalb von 7 Tagen beruhte. Die Ergebnisse bezüglich statistischer Signifikanzen wurden durch die Änderung der Dauer, auf die die Häufigkeit fokal beginnender Anfälle für N01252 und N01253 standardisiert wurde, nicht beeinflusst.
Tabelle 2: Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für die Häufigkeit fokal beginnender Anfälle innerhalb von 28 Tagen

n = randomisierte Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben
~ Dosis nicht getestet
* Statistisch signifikant
** 50% Ansprechrate: der prozentuale Anteil der Patienten, bei denen eine Reduktion der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle von mindestens 50% innerhalb von 28 Tagen ab Baseline zur Behandlungsperiode stattgefunden hat
(1) etwa 20% der Patienten nahmen gleichzeitig Levetiracetam
(2) Das Primärergebnis von N01252 erreichte keine statistische Signifikanz auf Basis des sequenziellen Testverfahrens, das für 50 mg/Tag Brivaracetam eine statistische Signifikanz bei 0.050 gegenüber Placebo vor Tests mit 100 mg/Tag Brivaracetam erforderte. Die Dosis von 100 mg/Tag war nominell signifikant.
Abbildung 1 zeigt den prozentualen Anteil der Patienten (mit Ausnahme der Patienten mit zusätzlicher Levetiracetam-Behandlung) nach Kategorie der Reduktion der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle innerhalb von 28 Tagen ab Baseline für alle drei Studien. Patienten mit einem Anstieg fokal beginnender Anfälle von mehr als 25% sind links mit «schlechter» (worse) ausgewiesen. Patienten mit einer prozentualen Verbesserung bei der Senkung der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle ab Baseline sind in den vier rechten Kategorien dargestellt. Die prozentualen Anteile von Patienten mit einer Reduktion der Anfallshäufigkeit von mindestens 50% lagen bei 20.3%, 34.2%, 39.5% bzw. 37.8% bei Placebo, 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag.
Abbildung 1: Prozentualer Anteil der Patienten nach Kategorie der Reduktion der Anfallshäufigkeit ab Baseline für Brivaracetam und Placebo über 12 Wochen in den drei doppelblinden pivotalen Studien.

Die gepoolte Analyse der drei pivotalen Studien zeigt keine Unterschiede in der Wirksamkeit (gemessen an der 50% Ansprechrate), wenn Brivaracetam mit induzierenden oder nicht-induzierenden Antiepileptika kombiniert wurde.
In den klinischen Studien waren 2.5% (4/161), 5.1% (17/332) bzw. 4.0% (10/249) der Patienten, die 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag Brivaracetam erhielten, während der 12-wöchigen Behandlungsperiode anfallsfrei im Vergleich zu 0.5% (2/418) beim Placebo.
Die Wirksamkeit von Brivaracetam als Monotherapie wurde nicht untersucht. Brivaracetam darf nicht in Monotherapie verabreicht werden.
Behandlung mit Levetiracetam
In den Studien N01252 und N01253 wurde bei ca. 20% der Patienten als begleitendes Antiepileptikum Levetiracetam verabreicht. Bei Patienten, die begleitend Levetiracetam erhielten, konnte kein signifikanter Nutzen von Brivaracetam gegenüber dem Placebo beobachtet werden. Keine zusätzlichen Bedenken bezüglich Sicherheit und Verträglichkeit wurden beobachtet.
In der dritten Studie (N01358) durfte Levetiracetam nicht als begleitendes Antiepileptikum gegeben werden. Eine zuvor festgelegte Analyse zeigte eine klinisch relevante Wirksamkeit von Brivaracetam gegenüber Placebo. Bei Patienten, die zuvor Levetiracetam erhalten hatten, war diese jedoch geringer als bei Patienten ohne vorangegangene Levetiracetam-Behandlung.Die an diesen Patienten beobachtete geringere Wirksamkeit im Vergleich zu Patienten, die Levetiracetam-naiv waren, ist wahrscheinlich auf die grössere Zahl vorheriger eingesetzter Antiepileptika und die höhere Anfallsfrequenz bei Baseline zurückzuführen.
In den gepoolten Daten zur Wirksamkeit wurden Patienten mit begleitender Levetiracetam-Einnahme ausgeschlossen.
Besondere Patientengruppen
Ältere Menschen
An den drei placebokontrollierten Doppelblindstudien nahmen 38 (2.4%) ältere Menschen ≥65 Jahre teil. Davon wurden 30 Patienten ≥65 Jahre mit Brivaracetam behandelt. Insgesamt wurden 2 Patienten ≥75 Jahre mit Brivaracetam behandelt [siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Ältere Patienten»].
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Brivaracetam bei Kindern und Jugendlichen wurden bisher nicht nachgewiesen.
Open-Label-Extension-Studien
Über alle Studien nahmen 81.7% der Patienten, die die randomisierten Studien abgeschlossen hatten, an den offenen Langzeit-Verlängerungsstudien teil. Ab Einschluss in die randomisierten Studien waren 5.3% der Probanden, die über einen Zeitraum von 6 Monaten Brivaracetam erhielten (n=1500), anfallsfrei im Vergleich zu 4.6% bzw. 3.7% der Probanden in einem Zeitraum von 12 (n=1188) bzw. 24 Monaten (n=847).
Missbrauchspotential
Zwar zeigte eine mit Brivaracetam durchgeführte Studie kein Missbrauchspotential, es kann jedoch noch nicht vollständig ausgeschlossen werden.
Abhängigkeit
In einer gepoolten Bewertung placebokontrollierter Zusatztherapiestudien gab es keine Hinweise auf körperliches Abhängigkeitspotential bzw. Entzugserscheinungen durch Brivaracetam.

Pharmakokinetik

Absorption
Brivaracetam wird nach oraler Einnahme schnell und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Filmtablette beträgt 103%. Der mittlere tmax liegt bei den Filmtabletten nach nüchterner Gabe bei 1 Stunde (tmax-Bereich 0.25 bis 3 Std.).
Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit verlangsamte die Absorptionsgeschwindigkeit von Brivaracetam, wobei der Absorptionsgrad unverändert blieb.
Die Filmtabletten, die Lösung zum Einnehmen und die Injektionslösung sind bioäquivalent.
Nach Gabe von Einzeldosen von 10 mg-600 mg steigt die Brivaracetam AUC proportional zur verbreichten Dosis an. Nach Gabe höherer Einzeldosen kommt es zu einem leicht überproportionalen Anstieg der AUC.
Nach Gabe von 2.5 mg bis 200 mg zweimal täglich (Tagesdosis 5 mg-400 mg) über 10 bis 14 Tage steigt die Brivaracetam AUC ebenfalls proportional zur verabreichten Dosis an. Bei 400 mg zweimal täglich kommt es nach Mehrfachdosierung zu einem etwas weniger als dosisproportionalen Anstieg der Brivaracetam-Exposition.
Bei zweimal täglicher Dosierung wird der Steady State innerhalb von 2 Tagen erreicht.
Distribution
Brivaracetam ist schwach (≤20%) an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt bei 0.5 l/kg, nahe am Wert des Gesamtkörperwassers.
Metabolismus
Brivaracetam wird primär durch Hydrolyse der Amidgruppe zur Bildung der entsprechenden Carbonsäure umgewandelt und sekundär durch Hydroxylierung an der Propylseitenkette. Die Hydrolyse der Amidgruppe, die zum Carbonsäure-Metaboliten führt, wird durch hepatische und extrahepatische Amidase (EC3.5.1.4) unterstützt. In vitro wird die Hydroxylierung von Brivaracetam hauptsächlich durch CYP2C19 vermittelt. In vivo ist die Produktion des Hydroxy-Metaboliten bei menschlichen Probanden mit unwirksamen CYP2C19-Mutationen um das Zwei- oder Zehnfache verringert, wobei die Brivaracetam AUC bei Personen mit einem oder beiden Allelen mit Funktionsverlust um 22% bzw. 42% im Vergleich zu Probanden mit wild-Typen Enzym erhöht ist. Daher haben CYP2C19-Inhibitoren wahrscheinlich keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Brivaracetam. Ein weiterer Metabolit (der Hydroxy-Säure-Metabolit) entsteht überwiegend durch Hydroxylierung der Propylseitenkette des Carbonsäure-Metaboliten (hauptsächlich durch CYP2C9). Die AUC der Hydroxy-, Säure- und Hydroxysäure-Metaboliten entsprechen bis 10%, 8% bzw. 2% der Muttersubstanz. Die 3 Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Brivaracetam wird hauptsächlich über den Stoffwechsel und über den Urin ausgeschieden. Nach Gabe einer 14C-markierten Einzeldosis wurden 96.8% der verabreichten radioaktiven Dosis im Urin und 0.7% im Stuhl ausgeschieden. Im Urin wurde 34% der radioaktiven Dosis innerhalb von 48 Stunden als Carbonsäure-Metaboliten ausgeschieden. Der Anteil von unverändert im Urin ausgeschiedenem Brivaracetam lag bei 9%.
Die Plasmahalbwertzeit (t½) beträgt ca. 9 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Menschen
Bei einer Studie mit älteren Patienten (65 bis 79 Jahre alt; mit einer Kreatinin-Clearance von 53 bis 98 ml/min/1.73 m²), die 400 mg/Tag Brivaracetam in zwei Tagesdosen erhielten, betrug die Plasmahalbwertzeit von Brivaracetam 7.9 Stunden bzw. 9.3 Stunden in den Altersgruppen 65 bis 75 bzw. >75 Jahre. Die Steady-State-Plasmaclearance von Brivaracetam lag etwas niedriger (0.76 ml/min/kg) als bei gesunden, jungen, männlichen Probanden (0.83 ml/min/kg). Dosisanpassungen sind nicht notwendig [siehe «Dosierung und Art der Verabreichung»].
Nierenfunktionsstörung
Eine Studie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1.73 m² und nicht dialysepflichtig) ergab, dass die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve für Brivaracetam verglichen mit den gesunden Kontrollpersonen leicht erhöht war (+21%), während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve der Säure-, Hydroxy- und Hydroxysäure-Metaboliten um das 3-, 4- bzw. 21-Fache gestiegen war. Die renale Clearance dieser nicht aktiven Metaboliten sank um das 10-Fache. Dosisanpassungen sind bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nicht notwendig [siehe «Dosierung/Anwendung»]. Bei mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung soll Brivaracetam nicht verabreicht werden.
Brivaracetam wurde nicht bei Patienten unter Hämodialyse untersucht.
Leberfunktionsstörung
Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberzirrhose (Child-Pugh-Stadien A, B und C) zeigte eine ähnliche Zunahme der Brivaracetam-Exposition unabhängig von der Schwere der Erkrankung (50%, 57% und 59%) gegenüber gesunden Probanden. Dosisanpassungen werden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung empfohlen [siehe «Dosierung/Anwendung»].
Geschlecht
Es gibt für Brivaracetam keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik.
Ethnische Herkunft
Die Pharmakokinetik von Brivaracetam wurde bei einer populations-pharmakokinetischen Modellierung der Daten von Epilepsie-Patienten durch die ethnische Herkunft nicht signifikant beeinflusst (weiss, schwarz/afroamerikanisch, asiatisch, indianisch [USA bzw. Alaska], spanisch/lateinamerikanisch).

Präklinische Daten

Die maximale nicht-tödliche orale Dosis bei Ratten nach einmaliger Verabreichung lag bei >1000 mg/kg. Bei einer Dosis von 500 mg/kg wurden keine Toxizitätssignale dentifiziert.
In konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie waren die vorherrschenden Wirkungen ZNS-bezogen (vor allem transiente ZNS-Depression und verringerte spontane Bewegungsaktivität). Diese Auswirkungen wurden ab 100 mg/kg, einem Vielfachen (mehr als dem 50-Fachen) der pharmakologisch wirksamen Dosis von 2 mg/kg beobachtet. Darüber hinaus beeinträchtigte Brivaracetam nicht die Lern- und Gedächtnisfunktion.
In Ratten und Affen wurden keine unerwünschten Leberveränderungen nach chronischer Gabe von Brivaracetam bei Expositionen beobachtet, die deutlich über (5- bis 42-fach) der menschlichen Exposition bei einer klinischen Dosis von 200 mg/Tag waren. Bei Hunden führte die Verabreichung von Brivaracetam zu hepatotoxischen Effekten, vor allem Porphyrie, bei einer Exposition, die ähnlich war wie die menschliche Exposition bei einer klinischen Dosis von 200 mg/Tag. Die zu Brivaracetam und einer strukturell verwandten Verbindung gesammelten Daten zeigen jedoch, dass die Leberveränderungen (vor allem die Porphyrie) bei Hunden offenbar durch Mechanismen hervorgerufen wurden, die für den Menschen nicht relevant sind.
Untersuchungen in vitro an Bakterien und Säugerzellen und in vivo in Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf Mutagenität oder Klastogenität.
Eine Kanzerogenitätsstudie an Ratten ergab keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial. Eine Untersuchung in Mäusen zeigte einen leichten Anstieg der Häufigkeit von Lebertumoren bei männlichen Mäusen, der als das Ergebnis eines nicht-genotoxischen Wirkmechanismus in Zusammenhang mit einer Phenobarbital-ähnlichen Leberenzyminduktion, einem bekannten Nagetier-spezifischen Phänomen, betrachtet wurde.
Brivaracetam hatte keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit und zeigte weder bei Ratten noch bei Kaninchen ein teratogenes Potenzial. In Kaninchen wurde eine Embryotoxizität bei maternaltoxischen Dosen beobachtet, die dem 8-Fachen der klinischen Exposition entsprachen. Es wurde in Ratten gezeigt, dass Brivaracetam durch die Plazenta geht und in die Muttermilch übertritt.
Bei jungen Ratten wurden bei der höchsten getesteten Dosis von 600 mg/kg/Tag Entwicklungsbeeinträchtigungen (d.h. Mortalität, klinische Symptome, verringertes Körper- und Hirngewicht) beobachtet.
Es wurden keine negativen funktionellen oder histopathologischen Auswirkungen auf das Nervensystem festgestellt. Der NOAEL wurde bei 300 mg/kg/Tag angesetzt (entsprechend dem 3- bis 20-Fachen der menschlichen Exposition bei einer klinischen Dosis von 200 mg/Tag). Bei jungen Hunden führte eine Dosis von 100 mg/kg/Tag zu unerwünschten Leberveränderungen ähnlich wie bei erwachsenen Tieren.
Es gab keine negativen Auswirkungen auf die Standardparameter von
Wachstum und Entwicklung. Der NOAEL wurde bei 30 mg/kg/Tag angesetzt (entsprechend dem 1- bis 3-Fachen der menschlichen Exposition bei einer klinischen Dosis von 200 mg/Tag). Eine ähnliche Brivaracetam-Exposition wurde bei jungen und erwachsenen Tieren beim NOAEL erreicht, ausser am Tag 4 nach der Geburt (PND4), an dem die Exposition höher war als bei erwachsenen Tieren.
Studien an Ratten zeigten kein Missbrauchs- oder Abhängigkeitspotential.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Die Briviact Injektionslösung darf nicht mit weiteren Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verabreicht werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser der Reichweite von Kindern aufbewahren.
Filmtabletten: Nicht über 30 °C lagern.
Lösung zum Einnehmen und Injektionslösung: Bei 15-30 °C lagern.
Lösung zum Einnehmen: Im Originalbehälter lagern. Nach dem ersten Öffnen: innert 5 Monaten aufbrauchen.
Hinweise für die Handhabung
Injektionslösung
Da die Briviact Injektionslösung für Einmalgebrauch ist und kein Konservierungsmittel enthält, ist die Lösung unmittelbar nach dem Brechen des Siegels der Durchstechflasche zu verwenden und die ungebrauchte Lösung ist zu verwerfen. Die Injektionslösung soll bei erkennbaren Schwebstoffen oder Verfärbung nicht verwendet werden.
Verdünnung mit Infusionslösungen:
Briviact Injektionslösung kann mit Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0.9%), Glucose Infusionslösung 50 mg/ml (5%) und Ringer-Laktat Infusionslösung verdünnt werden. Die physikalische und chemische Stabilität der verdünnten Lösungen, gelagert in PVCoder Polyolefin-Beuteln bei Raumtemperatur, wurde für 24 Stunden im Konzentrationsbereich von 0.1 bis 1.5 mg Brivaracetam pro Milliliter gezeigt.
Die verdünnten Lösungen sind nicht konserviert und sollten aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden, ausser die Methode der Verdünnung schliesst das Risiko einer mikrobiologischen Kontamination aus. Falls die verdünnte Lösung nicht unmittelbar nach der Verdünnung verwendet wird, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Zulassungsnummer

65830, 65831, 65832 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten:
10 mg: Packungen mit 14 Filmtabletten [B]
25 mg, 50 mg, 75 mg und 100 mg: Packungen mit 56 Filmtabletten [B]
Klinikpackungen mit 100 einzelnen Filmtabletten à 100 mg [B]
Lösung zum Einnehmen (10 mg/ml):
Packung mit 300 ml Lösung (mit 10 ml Applikationsspritze und Adapter) [B]
Injektionslösung (50 mg/5 ml):
Packung mit 10 Durchstechflaschen à 5 ml [B]

Zulassungsinhaberin

UCB-Pharma AG, Bulle.

Stand der Information

Mai 2016.