InteraktionenIn-vitro Daten
Die Hydrolyse von Brivaracetam wird durch CYP-unabhängige Amidase vermittelt. Die Hydroxylierung von Brivaracetam scheint ein geringerer, hauptsächlich durch CYP2C19 vermittelter Eliminationsweg zu sein. CYP-vermittelte Oxidation ist für einen begrenzten Teil der Elimination von Brivaracetam verantwortlich. Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass die Brivaracetam-Disposition durch CYP-Inhibitoren (z.B. CYP1A, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) signifikant beeinflusst wird.
Arzneimittelmetabolisierende Enzyminhibition
Es ist nicht zu erwarten, dass Brivaracetam die Clearance anderer, durch CYP450-Isoformen metabolisierte Arzneimittel hemmt. Untersuchungen in vitro haben gezeigt, dass Brivaracetam bei therapeutischen Plasmakonzentrationen die CYP450-Isoformen (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4) geringfügig oder gar nicht hemmt.
Brivaracetam ist ein Epoxidhydrolase-Hemmer (IC50 = 8.2 µM), was annehmen lässt, dass Brivaracetam das Enzym in vivo hemmen kann.
Arzneimittelmetabolisierende Enzyminduktion
Brivaracetam hat bei einer Konzentration von bis zu 10 µM geringfügige oder keine Änderung der mRNA-Expression von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 und der Epoxidhydrolase verursacht. Eine Induktion dieser Enzyme bei therapeutischen Brivaracetam-Konzentrationen (Cmax = 13 µM) kann nicht ausgeschlossen werden.
Transporter
Brivaracetam ist kein Substrat für Pgp, MRP1 oder MRP2.
Brivaracetam hemmte nicht Pgp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2/K, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT1, OCT2 in vitro. Brivaracetam hemmte OAT3 mit einer halbmaximalen Hemmkonzentration, die 42-mal höher als das Cmax der höchsten klinischen Dosis war. Der Hauptmetabolit (Hydroxy-Metabolit) führte bei supratherapeutischen Konzentrationen zu einer statistisch signifikanten Hemmung von BCRP und OCT1 (15 bzw. 39% Hemmung) in vitro.
In-vivo Daten
Interaktionsstudien wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt.
Wechselwirkung zwischen Brivaracetam und anderen Arzneimitteln
Tabelle 1 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen, charakterisiert durch die Änderungen für AUC und Cmax mit dem Symbol «↔» (innerhalb), «↑» (oberhalb) oder «↓» (unterhalb) der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen, das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate [geometrisches Mittel] mit und ohne interagierendem Arzneimittel sowie dem zugehörigen 90%-Konfidenzintervall.
Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungen wurden entweder in Phase 1 Studien oder in einer gepoolten Analyse von Plasmawirkstoffkonzentrationen oder in populations-pharmakokinetischen Analysen von Phase-2/3-Studiendaten beobachtet.
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Brivaracetam gleichzeitig mit den in der Tabelle genannten Arzneimitteln angewendet wird, ausgenommen Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Interaktionen zwischen Brivaracetam und anderen Arzneimitteln
Verhältnis der geometrischen Mittel von AUC und Cmax mit/ohne interagierendem Arzneimittel (90%-Konfidenzintervall)
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Arzneimittel nach therapeutischer Anwendung
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Auswirkungen des Arzneimittels auf die Plasmakonzentration von Brivaracetam
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Auswirkungen von Brivaracetam auf die Plasmakonzentration des Arzneimittels
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Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit Brivaracetam
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ANTIKONVULSIVA
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Carbamazepin
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Carbamazepin
600 mg/Tag
AUC ↓ 0.74 (0.71; 0.77)
Cmax ↓ 0.87 (0.74; 1.02)
Carbamazepin
200-2400 mg/Tag
AUC ↓ 0.74 (0.72; 0.76)
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Brivaracetam 400 mg/Tag
AUC ↔ 0.88 (0.85; 0.90)
Cmax ↔ 0.89 (0.86; 0.93)
Brivaracetam 50-200 mg/Tag
Css ↔ 0.94 (0.92; 0.96)
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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Carbamazepin-epoxid
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Nicht zutreffend
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Brivaracetam
400 mg/Tag
AUC ↑ 2.57 (2.42; 2.74)
Cmax ↑ 2.64 (2.41; 2.89)
Brivaracetam
50-200 mg/Tag
Css ↑ 1.63 (1.58; 1.67)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
Es wurde keine Toxizität in kontrollierten Studien festgestellt.
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Clobazam
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Interaktion nicht untersucht
Erwartet: ↔
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Brivaracetam
100-200 mg/Tag
Css ↔ 0.95 (0.85; 1.05)
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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Clonazepam
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Interaktion nicht untersucht
Erwartet: ↔
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Brivaracetam
100-200 mg/Tag
Css ↔ 0.98 (0.87; 1.11)
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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Lacosamid
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Interaktion nicht untersucht
Erwartet: ↔
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Brivaracetam
50-200 mg/Tag
Css ↔ 0.95 (0.90; 1.00)
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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Lamotrigin
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Keine Interaktion
AUC ↔
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Brivaracetam
50-200 mg/Tag
Css ↔ 1.08 (1.05; 1.11)
Brivaracetam 400 mg
AUC ↔ 1.17 (1.09; 1.25)
Cmax ↔ 1.10 (1.03; 1.17)
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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Levetiracetam
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Keine Interaktion
AUC ↔
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Brivaracetam
50-200 mg/Tag
Css ↔ 1.06 (0.99; 1.13)
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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Oxcarbazepin
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Keine Interaktion
AUC ↔
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Brivaracetam
50-200 mg/Tag
Css ↔ 1.01 (0.98; 1.05)
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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Phenobarbital
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AUC ↓ 0.81 (0.76; 0.86)
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Brivaracetam
50-200 mg/Tag
Css ↔ 1.02 (0.99; 1.05)
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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Phenytoin
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Phenytoin
250-600 mg/Tag
AUC ↓ 0.79 (0.75; 0.83)
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Brivaracetam
50-200 mg/Tag
Css ↔ 1.02 (0.91; 1.14)
Brivaracetam
400 mg/Tag
AUC ↑ 1.20 (1.01; 1.42)
Cmax ↑ 1.20 (1.03; 1.40)
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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Pregabalin
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Interaktion nicht untersucht
Erwartet: ↔
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Brivaracetam
50-200 mg/Tag
Css ↔ 1.12 (0.99; 1.27)
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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Topiramat
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Keine Interaktion
AUC ↔
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Brivaracetam
50-200 mg/Tag
Css ↔ 0.98 (0.94; 1.03)
Brivaracetam 400 mg
AUC ↔ 0.95 (0.89; 1.01)
Cmax ↔ 0.98 (0.93; 1.03)
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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Valproinsäure
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Keine Interaktion
AUC ↔
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Brivaracetam
50-200 mg/Tag
Css ↔ 1.00 (0.97; 1.03)
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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Zonisamid
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Interaktion nicht untersucht
Erwartet: ↔
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Brivaracetam
50-200 mg/Tag
Css ↔ 1.01 (0.95; 1.07)
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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BLUTFETTSENKENDE MITTEL/FIBRATE
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Gemfibrozil
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Gemfibrozil 1200 mg/Tag
AUC ↔ 0.95 (0.93; 0.97)
Cmax ↔ 1.01 (0.94; 1.08)
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Interaktion nicht untersucht
Erwartet: ↔
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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ANTIBIOTIKA GEGEN MYKOBAKTERIEN
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Rifampicin
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Rifampicin 600 mg/Tag
AUC ↓ 0.55 (0.53; 0.58)
Cmax ↔ 0.89 (0.83; 0.95)
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Interaktion nicht untersucht
Erwartet: ↔
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Eine Erhöhung der Brivaracetam-Dosis sollte berücksichtigt werden.
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Rifabutin
Rifapentin
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Interaktionen nicht untersucht
Erwartet: ↓
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Interaktionen nicht untersucht
Erwartet: ↔
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Eine Erhöhung der Brivaracetam-Dosis sollte berücksichtigt werden.
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PFLANZLICHE PRÄPARATE
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Johanniskraut
(Hypericum perforatum)
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Interaktion nicht untersucht
Erwartet: ↓
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Interaktion nicht untersucht
Erwartet: ↔
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Eine Behandlung mit Johanniskraut sollte mit Vorsicht begonnen bzw. beendet werden.
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ORALE KONTRAZEPTIVA
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Levonorgestrel (LVN) Ethinylestradiol (EES)
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LVN 150 µg/Tag
EES 30 µg/Tag
Ctrough ↔ 1.10 (1.01-1.20)
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Brivaracetam
100 mg/Tag
EES AUC ↔ 0.90 (0.86; 0.95)
EES Cmax ↔ 0.96 (0.88; 1.04)
LVN AUC ↔ 0.92 (0.88; 0.97)
LVN Cmax ↔ 0.95 (0.91; 0.99)
Brivaracetam
400 mg/Tag
EES AUC ↓ 0.73 (0.69; 0.78)
EES Cmax ↓ 0.86 (0.79; 0.94)
LVN AUC ↓ 0.78 (0.72; 0.83)
LVN Cmax ↔ 0.90 (0.85; 0.95)
Keine Änderungen wurden in den endogenen Markern Estradiol, Progesteron, Luteinisierendes Hormon, Follikelstimulierendes Hormon und Sex Hormone Binding Globuline beobachtet.
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
Ein Wirkungsverlust oraler Kontrazeptiva nach Gabe von 200 mg Brivaracetam pro Tag kann nicht ausgeschlossen werden.
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SCHLAFMITTEL
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Midazolam
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Interaktion nicht untersucht
Erwartet: ↔
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Brivaracetam
150 mg/Tag
AUC ↔ 1.08 (0.97; 1.21)
Cmax ↑ 1.49 (1.18; 1.87)
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Keine Dosisanpassung erforderlich
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Fussnoten:
·Die Effekte von Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin auf Brivaracetam wurden in einer retrospektiven populations-pharmakokinetischen Analyse untersucht und waren statistisch signifikant.
·Die Effekte von Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Topiramat und Valproinsäure wurden in einer retrospektiven populations-pharmakokinetischen Analyse untersucht und waren statistisch nicht signifikant.
·Css = Steady-state Plasmakonzentrationen aus dem therapeutischen Arzneimittel-Monitoring in Patienten; die Daten beziehen sich auf therapeutische Brivaracetam-Dosen von 50 bis 200 mg/Tag
·Ctrough = Konzentration vor Dosisgabe im Steady-state
Sonstiges
Das Ausmass der Resorption von Brivaracetam wird von der Nahrung nicht beeinflusst.
Eine pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionsstudie zwischen Brivaracetam 200 mg als Einzeldosis und Ethanol 0.6 g/l kontinuierliche Infusion in gesunden Probanden zeigt, dass Brivaracetam die Wirkung von Alkohol auf die psychomotorische Funktion, die Aufmerksamkeit und das Gedächtnis nahezu verdoppelt. Eine Einnahme von Brivaracetam mit Alkohol wird nicht empfohlen.
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