Präklinische Daten

Die maximale nicht-tödliche orale Dosis bei Ratten nach einmaliger Verabreichung lag bei >1000 mg/kg. Bei einer Dosis von 500 mg/kg wurden keine Toxizitätssignale dentifiziert.
In konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie waren die vorherrschenden Wirkungen ZNS-bezogen (vor allem transiente ZNS-Depression und verringerte spontane Bewegungsaktivität). Diese Auswirkungen wurden ab 100 mg/kg, einem Vielfachen (mehr als dem 50-Fachen) der pharmakologisch wirksamen Dosis von 2 mg/kg beobachtet. Darüber hinaus beeinträchtigte Brivaracetam nicht die Lern- und Gedächtnisfunktion.
In Ratten und Affen wurden keine unerwünschten Leberveränderungen nach chronischer Gabe von Brivaracetam bei Expositionen beobachtet, die deutlich über (5- bis 42-fach) der menschlichen Exposition bei einer klinischen Dosis von 200 mg/Tag waren. Bei Hunden führte die Verabreichung von Brivaracetam zu hepatotoxischen Effekten, vor allem Porphyrie, bei einer Exposition, die ähnlich war wie die menschliche Exposition bei einer klinischen Dosis von 200 mg/Tag. Die zu Brivaracetam und einer strukturell verwandten Verbindung gesammelten Daten zeigen jedoch, dass die Leberveränderungen (vor allem die Porphyrie) bei Hunden offenbar durch Mechanismen hervorgerufen wurden, die für den Menschen nicht relevant sind.
Untersuchungen in vitro an Bakterien und Säugerzellen und in vivo in Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf Mutagenität oder Klastogenität.
Eine Kanzerogenitätsstudie an Ratten ergab keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial. Eine Untersuchung in Mäusen zeigte einen leichten Anstieg der Häufigkeit von Lebertumoren bei männlichen Mäusen, der als das Ergebnis eines nicht-genotoxischen Wirkmechanismus in Zusammenhang mit einer Phenobarbital-ähnlichen Leberenzyminduktion, einem bekannten Nagetier-spezifischen Phänomen, betrachtet wurde.
Brivaracetam hatte keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit und zeigte weder bei Ratten noch bei Kaninchen ein teratogenes Potenzial. In Kaninchen wurde eine Embryotoxizität bei maternaltoxischen Dosen beobachtet, die dem 8-Fachen der klinischen Exposition entsprachen. Es wurde in Ratten gezeigt, dass Brivaracetam durch die Plazenta geht und in die Muttermilch übertritt.
Bei jungen Ratten wurden bei der höchsten getesteten Dosis von 600 mg/kg/Tag Entwicklungsbeeinträchtigungen (d.h. Mortalität, klinische Symptome, verringertes Körper- und Hirngewicht) beobachtet.
Es wurden keine negativen funktionellen oder histopathologischen Auswirkungen auf das Nervensystem festgestellt. Der NOAEL wurde bei 300 mg/kg/Tag angesetzt (entsprechend dem 3- bis 20-Fachen der menschlichen Exposition bei einer klinischen Dosis von 200 mg/Tag). Bei jungen Hunden führte eine Dosis von 100 mg/kg/Tag zu unerwünschten Leberveränderungen ähnlich wie bei erwachsenen Tieren.
Es gab keine negativen Auswirkungen auf die Standardparameter von
Wachstum und Entwicklung. Der NOAEL wurde bei 30 mg/kg/Tag angesetzt (entsprechend dem 1- bis 3-Fachen der menschlichen Exposition bei einer klinischen Dosis von 200 mg/Tag). Eine ähnliche Brivaracetam-Exposition wurde bei jungen und erwachsenen Tieren beim NOAEL erreicht, ausser am Tag 4 nach der Geburt (PND4), an dem die Exposition höher war als bei erwachsenen Tieren.
Studien an Ratten zeigten kein Missbrauchs- oder Abhängigkeitspotential.