Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Elbasvir und Grazoprevir wurden an nicht-HCV-infizierten erwachsenen Probanden, sowie an erwachsenen HCV-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Elbasvir ist bei gesunden Probanden und HCV-infizierten Patienten ähnlich. Die orale Grazoprevir-Exposition liegt bei HCV-infizierten Patienten um etwa das 2-Fache höher als bei gesunden Probanden. Populationspharmakokinetische Modelle zu HCV-infizierten Patienten ohne Zirrhose ergaben für 50 mg Elbasvir geometrische Mittelwerte für Steady-State-AUC0-24 von 2180 nM•h und Cmax von 137 nM und für 100 mg Grazoprevir geometrische Mittelwerte für Steady-State-AUC0-24 von 1860 nM•h und Cmax von 220 nM. Nach Verabreichung von Zepatier 1× täglich an HCV-infizierte Patienten wurde der Steady-State für Elbasvir und Grazoprevir innerhalb von ungefähr 6 Tagen erreicht.
Absorption
Nach Verabreichung von Zepatier an HCV-infizierte Patienten tritt die Spitzen-Plasmakonzentration von Elbasvir bei einer medianen Tmax von 3 Stunden ein (Bereich: 3-6 Stunden); die Spitzen-Plasmakonzentration von Grazoprevir tritt bei einer medianen Tmax von 2 Stunden ein (Bereich: 0,5 bis 3 Stunden).
Die absolute Bioverfügbarkeit von 50 mg Elbasvir bei gesunden Probanden lag bei 32%. Die absolute Bioverfügbarkeit von Grazoprevir bei gesunden Probanden ist dosisabhängig und lag nach einer Einzeldosis von 25 mg im Mittel bei 10-17% und nach Mehrfachdosen von 200 mg im Mittel bei 21-38%.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Im Vergleich zur nüchternen Einnahme führte die Verabreichung einer Einzeldosis Zepatier zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (900 kcal, 500 kcal aus Fett) im Mittel zu einer Verringerung von AUC0-inf bzw. Cmax von Elbasvir um 11% bzw. 15%, sowie zu einem Anstieg von AUC0-inf bzw. Cmax von Grazoprevir auf das 1,5-Fache bzw. 2,8-Fache.
Distribution
Elbasvir und Grazoprevir sind beim Menschen stark an Plasmaproteine gebunden (98,8% bzw. >99,9%). Sowohl Elbasvir als auch Grazoprevir binden an humanes Serum-Albumin und an das saure α1-Glykoprotein.
In präklinischen Studien zur Wirkstoffverteilung bei Ratten zeigte sich, dass Elbasvir sich in die meisten Gewebe, einschliesslich der Leber, verteilt; wohingegen Grazoprevir sich überwiegend in der Leber verteilt, wahrscheinlich begünstigt durch die aktive Aufnahme via den OATP1B-Leber-Uptake-Transporter.
Metabolismus
Ungefähr die Hälfte der bioverfügbaren Menge von Elbasvir und Grazoprevir werden durch überwiegend CYP3A-vermittelten oxidativen Metabolismus eliminiert. In humanem Plasma wurden keine zirkulierenden Metaboliten von Elbasvir oder Grazoprevir nachgewiesen.
Elimination
Der geometrische Mittelwert der scheinbaren terminalen Halbwertszeit (% Variationskoeffizient) liegt bei HCV-infizierten Patienten für 50 mg Elbasvir bei ca. 24 (24%) Stunden und für 100 mg Grazoprevir bei ca. 31 (34%) Stunden.
Exkretion
Elbasvir und Grazoprevir werden primär über den Stuhl ausgeschieden; dabei wurde die radioaktiv markierte Dosis beinahe vollständig (>90%) im Stuhl nachgewiesen, verglichen mit <1% im Urin. Ungefähr die Hälfte der bioverfügbaren Wirkstoffe (Elbasvir und Grazoprevir) wird als oxidative Metaboliten und die andere Hälfte als unveränderte Muttersubstanzen ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Bei Dosierungen von 5-100 mg 1× täglich war die Plasmaexposition von Elbasvir ungefähr proportional zur Dosis. Bei Dosierungen von 10-800 mg, verabreicht 1× täglich an HCV-infizierte Patienten, erhöhte sich die Plasmaexposition von Grazoprevir überproportional zur Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei nicht-HCV-infizierten Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A [CP-A], Score von 5-6) war die AUC0-inf von Elbasvir um 40% vermindert und die Steady-State-AUC0-24 von Grazoprevir um 70% erhöht gegenüber den entsprechenden Werten gesunder Probanden. Populationspharmakokinetische Analysen von HCV-infizierten Patienten in Phase-2- und Phase-3-Studien ergaben, dass sich die Steady-State-AUC0-24 von Grazoprevir bei HCV-infizierten Patienten mit kompensierter Zirrhose im Vergleich zu HCV-infizierten, nicht-zirrhotischen Patienten um ungefähr 65% erhöhte, während die Steady-State-AUC von Elbasvir vergleichbar war.
Bei nicht-HCV-infizierten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B [CP-B], Score von 7-9) war die AUC von Elbasvir um 28% verringert und die Steady-State-AUC0-24 von Grazoprevir um das 5-Fache erhöht im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden. Bei HCV-infizierten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion war die Steady-State-AUC von Elbasvir vergleichbar mit Patienten ohne eingeschränkte Leberfunktion.
Bei nicht-HCV-infizierten Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C [CP-C], Score von 10-15) verringerte sich die AUC0-inf von Elbasvir um 12% und die Steady-State-AUC0-24 von Grazoprevir war um das 12-Fache erhöht im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden.
Nierenfunktionsstörungen
Bei nicht-HCV-infizierten Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) ohne Dialysepflicht erhöhten sich die AUC-Werte von Elbasvir bzw. von Grazoprevir um 86% bzw. um 65% im Vergleich zu nicht-HCV-infizierten Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2).
Bei nicht-HCV-infizierten Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion mit Dialysepflicht veränderten sich die AUC-Werte von Elbasvir bzw. von Grazoprevir nicht im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Elbasvir und Grazoprevir sind stark an Plasmaproteine gebunden. Elbasvir und Grazoprevir werden per Hämodialyse nicht entfernt. In den Dialysatproben war die Elbasvir-Konzentration nicht nachweisbar. Während einer 4-stündigen Dialysesitzung wurde weniger als 0,5% Grazoprevir im Dialysat nachgewiesen. Es ist nicht zu erwarten, dass Elbasvir und Grazoprevir per Peritonealdialyse entfernt werden.
In populationspharmakokinetischen Analysen lag die AUC von Elbasvir bei Patienten mit Dialysepflicht um 25% höher und bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dialysepflicht um 46% höher als die AUC von Elbasvir bei Patienten ohne schwer eingeschränkte Nierenfunktion. In populationspharmakokinetischen Analysen an HCV-infizierten Patienten lag die AUC von Grazoprevir bei Patienten mit Dialysepflicht um 10% höher und bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dialysepflicht um 40% höher als die AUC von Grazoprevir bei Patienten ohne schwer eingeschränkte Nierenfunktion.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Elbasvir und Grazoprevir wurde bei 22 pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren untersucht, die eine tägliche Dosis von Zepatier (50 mg Elbasvir/100 mg Grazoprevir) erhielten. Die Elbasvir- und Grazoprevir-Expositionen bei pädiatrischen Patienten waren vergleichbar mit den bei Erwachsenen beobachteten.
Bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren und älter betrugen die geometrischen Mittelwerte von Steady-State-AUC0-24 und Cmax von Elbasvir bei 50 mg 2410 nM•h bzw. 190 nM und die geometrischen Mittelwerte von Steady-State AUC0-24 und Cmax von Grazoprevir bei 100 mg 1450 nM•h bzw. 246 nM.
Ältere Patienten
Gemäss populationspharmakokinetischen Analysen ist die AUC von Elbasvir bzw. Grazoprevir bei Patienten ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren schätzungsweise um 16% bzw. 45% erhöht.
Geschlecht
Gemäss populationspharmakokinetischen Analysen ist die AUC von Elbasvir bzw. Grazoprevir bei Frauen schätzungsweise um 50% bzw. 30% höher als bei Männern.
Körpergewicht/BMI
Gemäss populationspharmakokinetischen Analysen hatte das Körpergewicht auf die Pharmakokinetik von Elbasvir keine Auswirkungen. Die AUC von Grazoprevir bei einem 53 kg schweren Patienten ist verglichen mit einem 77 kg schweren Patienten schätzungsweise um 15% erhöht.
Rasse/Ethnische Zugehörigkeit
Gemäss populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Asiaten die AUC von Elbasvir bzw. Grazoprevir verglichen mit Weissen um 15% bzw. 50% erhöht. Populationspharmakokinetische Schätzungen der Elbasvir- und Grazoprevir-Exposition waren bei Weissen und Schwarzen/Afroamerikanern vergleichbar.