Pharmakokinetik

Absorption
Jadenu Filmtabletten sind eine dosisstärkenangepasste Formulierung von Deferasirox mit einer um 36% höheren Bioverfügbarkeit als Exjade in der Formulierung als dispergierbare Tablette. Nach Anpassung der Dosisstärke war die Formulierung als Filmtablette (Stärke 360 mg) im Hinblick auf die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) unter Nüchternbedingungen äquivalent zu Exjade dispergierbare Tabletten (Stärke 500 mg). Die Cmax war um 30% (90%-KI: 20.3%–40.0%) erhöht, wobei jedoch die Expositions-Wirkungs-Analyse keine Hinweise auf klinisch bedeutsame Wirkungen eines solchen Anstiegs ergab.
Deferasirox (in der Formulierung als dispergierbare Tablette) wird nach oraler Gabe resorbiert, mit einer medianen Zeit von etwa 1.5-4 Stunden bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (tmax). Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) von Deferasirox (aus der dispergierbaren Tablette) betrug etwa 70% des Wertes bei intravenöser Gabe. Die absolute Bioverfügbarkeit aus der Filmtablette wurde nicht ermittelt. Die Bioverfügbarkeit von Deferasirox aus Jadenu Filmtabletten war 36% höher als diejenige aus Exjade dispergierbare Tabletten.
Eine Untersuchung zur Auswirkung von Nahrung auf die Verabreichung der Filmtabletten bei gesunden Freiwilligen unter Nüchternbedingungen sowie zu einer Mahlzeit mit geringem (Fettanteil <10% der Kalorien) oder hohem Fettanteil (Fettanteil >50% der Kalorien) liess auf ein geringfügiges Absenken von AUC und Cmax nach einer fettarmen Mahlzeit schliessen (um 11% bzw. 16%). Nach einer fettreichen Mahlzeit waren AUC und Cmax erhöht (um 18% bzw. 29%). Der Anstieg von Cmax infolge der Änderung der Formulierung und aufgrund der Wirkung einer fettreichen Mahlzeit kann additiv sein. Daher wird empfohlen, Jadenu auf nüchternen Magen oder zu einer leichten Mahlzeit einzunehmen.
Distribution
Deferasirox wird in hohem Masse (zu 99%) an Plasmaproteine gebunden - fast ausschliesslich an Serumalbumin - und hat ein kleines Verteilungsvolumen von ungefähr 14 l bei Erwachsenen.
Metabolismus
Die Glukuronidierung mit nachfolgender biliärer Ausscheidung stellt den Hauptstoffwechselweg von Deferasirox dar. Deferasirox wird hauptsächlich durch UGT1A1 und in geringerem Masse durch UGT1A3 glukuronidiert. Der durch CYP450 katalysierte (oxidative) Metabolismus von Deferasirox ist gering. Es erfolgt wahrscheinlich eine Dekonjugation von Glukuroniden im Darm mit nachfolgender Reabsorption (entero-hepatischer Kreislauf). In einer Studie bei gesunden Freiwilligen bewirkte die Verabreichung von Cholestyramin nach Gabe einer Deferasirox-Einzeldosis eine Verringerung der Deferasirox-Exposition (AUC) um 45%.
Elimination
Deferasirox und seine Metaboliten werden vorwiegend (84% der Dosis) in den Fäzes ausgeschieden. Die renale Exkretion von Deferasirox und seinen Metaboliten ist minimal (8% der Dosis, 6% als hydroxyliertes Deferasirox). Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 8 bis 16 h.
Linearität/Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik von Deferasirox ist nicht dosisproportional.
Für die Dosisproportionalität unter Steady State wurden mit Jadenu Filmtabletten keine Daten erhoben. Der Kumulationsfaktor von 1,3 bis 2,3 ist jedoch auch auf die Filmtabletten anzuwenden, da der Unterschied zwischen Exjade und Jadenu auf die Absorptionsphase beschränkt ist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Das pharmakokinetische Verhalten von Deferasirox ist bei niereninsuffizienten Patienten nicht untersucht worden.
Die mittlere AUC von Deferasirox war im Vergleich zu 6 Probanden mit normaler Leberfunktion bei Probanden mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh A) um 16%, bei Probanden mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um 76% erhöht.
Die mittlere Cmax von Deferasirox war bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz im Vergleich zur Cmax bei Probanden mit normaler Leberfunktion um 22% erhöht. Die Auswirkungen bei schwerer Leberinsuffizienz (Child- Pugh C) wurde nur bei einem Probanden ausgewertet.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist die Pharmakokinetik von Deferasirox nicht untersucht worden.
Kinder und Jugendliche
Die Gesamtexposition war bei Jugendlichen (12–18 Jahre) und Kindern (2–11 Jahre) nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Deferasirox geringer als bei erwachsenen Patienten. Bei Kindern unter 6 Jahren war die Exposition ungefähr 50% geringer als bei Erwachsenen.
Bei weiblichen Personen war die apparente Clearance von Deferasirox im Vergleich zu männlichen Personen nicht klinisch relevant verschieden.