Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EB04
Wirkungsmechanismus
Osimertinib ist ein Tyrosinkinasehemmer (TKI). Osimertinib ist ein oraler, potenter und selektiver irreversibler Inhibitor von EGFR mit sensibilisierenden Mutationen (EGFRm) und der TKI-Resistenzmutation T790M.
Invitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib eine hohe Wirksamkeit und hemmende Aktivität gegen EGFR für eine Reihe von klinisch relevanten Zelllinien des NSCLC mit sensibilisierenden EGFR-Mutationen und T790M-Mutation (IC50 von 6 nM bis 54 nM gegen phospho-EGFR) besitzt. Dies führt zu einer Hemmung des Zellwachstums, während die Wirkung auf EGFR in Wildtyp-Zelllinien (IC50 480 nM bis 1.8 μM gegen phospho-EGFR) deutlich geringer ist. In-vivo führte die orale Verabreichung von TAGRISSO in NSCLC Xenograftmodellen und transgenen Lungentumor-Mausmodellen mit EGFRm und T790M zu einer Tumorverkleinerung.
Pharmakodynamik
Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».
Kardiale Elektrophysiologie
Das Potenzial von TAGRISSO zur Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei 210 Patienten untersucht, die in AURA2 täglich 80 mg Osimertinib erhielten. Die Auswirkung von Osimertinib auf das QT-Intervall wurde anhand von seriellen EKG nach Gabe einer Einzeldosis und im Steady State beurteilt. Eine pharmakokinetisch/pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine arzneimittelbedingte Verlängerung des QTc-Intervalls von 14 ms bei einer Dosis von 80 mg mit einem oberen Grenzwert von 16 ms (90% KI)
Klinische Wirksamkeit
Adjuvante Behandlung des EGFR-mutationspositiven NSCLC, mit oder ohne vorgängige Chemotherapie – ADAURA
Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO bei der adjuvanten Behandlung von Patienten mit EGFR-mutationspositivem (Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen) NSCLC mit vollständiger Tumorresektion mit oder ohne vorhergehende adjuvante Chemotherapie wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (ADAURA) aufgezeigt.
Patienten mit resezierbaren Tumoren (ausser Stadium IA) und vorwiegend nicht-plattenepithelialer Histologie, mussten Exon-19-Deletionen oder Exon 21 (L858R)-Substitutionsmutation des EGFR-Gens aufweisen, die mittels eines prospektiv an einer Biopsie- oder chirurgischen Probe in einem zentralen Labor durchgeführten Cobas-EGFR-Mutationstest, nachgewiesen wurden.
Patienten mit prä- und postoperativer Radiotherapie, unkontrollierter Herzerkrankung, vorgängiger ILD oder Pneumonitis oder vorheriger Behandlung mit einem EGFR-TKI wurden von der Studie ausgeschlossen.
Die Patienten wurden nach der postoperativen Erholungsphase und ggf. einer adjuvanten Standardchemotherapie in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten einmal täglich TAGRISSO 80 mg oral oder Placebo. Patienten ohne adjuvante Chemotherapie wurden innerhalb von 10 Wochen und Patienten mit adjuvanter Chemotherapie innerhalb von 26 Wochen nach der Operation randomisiert. Die Randomisierung wurde nach Mutationstyp (Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen in Exon 21), ethnischer Zugehörigkeit (asiatisch oder nicht-asiatisch) und pTNM-Stadium (IB, II oder IIIA) gemäss der 7. Ausgabe der AJCC-Klassifikation stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder für 3 Jahre gegeben.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte krankheitsfreie Überleben (Disease-free Survival, DFS). Ein weiterer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
Insgesamt wurden 682 Patienten entweder zu TAGRISSO (n=339) oder Placebo (n=343) randomisiert. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Spanne: 30-86 Jahre), 11% der Patienten waren ≥75 Jahre alt; 70% waren weiblich, 64% waren asiatisch und 72% hatten nie geraucht. Zum Baseline-Zeitpunkt betrug der Leistungsstatus nach Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0 (64%) oder 1 (36%); 31% der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium IB, 34% im Stadium II und 35% im Stadium IIIA. Hinsichtlich des EGFR-Mutationsstatus wiesen 55% Exon-19-Deletionen und 45% L858R-Substitutionsmutationen in Exon 21 auf; 9 Patienten (1%) hatten gleichzeitig eine de novo T790M-Mutation. Die meisten (60%) Patienten erhielten vor der Randomisierung eine adjuvante Chemotherapie (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA).
Das DFS wurde sowohl für die Population im Stadium II bis IIIA als auch für die Gesamtpopulation (IB-IIIA) analysiert. ADAURA zeigte bei den mit TAGRISSO behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten unter Placebo eine statistisch signifikante Senkung des Risikos für ein Krankheitsrezidiv oder den Tod. Mit TAGRISSO behandelte Patienten mit einer Erkrankung im Stadium II-IIIA erreichten im Vergleich zu Placebo eine Senkung des Risikos für ein Krankheitsrezidiv oder den Tod um 83% (Median nicht berechnet (Not calculated, NC) bzw. 19.6 Monate, HR=0.17, 99.06%-KI: 0.11, 0.26; p <0.0001). Mit TAGRISSO behandelte Patienten in der Gesamtpopulation (IB-IIIA) erreichten im Vergleich zu Placebo eine Senkung des Risikos für ein Krankheitsrezidiv oder den Tod um 80% (Median NC bzw. 27.5 Monate, HR=0.20, 99.12%-KI: 0.14, 0.30; p <0.0001).
Bei 37 Patienten kam es unter TAGRISSO zu einem Krankheitsrezidiv. Die am häufigsten gemeldeten Rezidivorte waren: Lunge (19 Patienten); Lymphknoten (10 Patienten) und ZNS (5 Patienten). Bei 157 Patienten kam es unter Placebo zu einem Krankheitsrezidiv. Die am häufigsten gemeldeten Rezidivorte waren: Lunge (61 Patienten); Lymphknoten (48 Patienten) und ZNS (34 Patienten).
Die finale OS-Analyse zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS mit einer Reduktion des Sterberisikos um 51% bei den mit TAGRISSO behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo sowohl für die Population im Stadium II-IIIA (21.3% Maturität, HR=0.49, 95.03%-KI: 0.33, 0.73; p=0.0004) als auch für die Gesamtpopulation (IB-IIIA, 18.2% Maturität, HR=0.49, 95.03%-KI: 0.34, 0.70; p < 0.0001). In der Gesamtpopulation (IB-IIIA) betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer bei zensierten Patienten 61.5 Monate in beiden Behandlungsarmen.
Der Nutzen in Bezug auf das DFS war unter TAGRISSO im Vergleich zu Placebo bei allen untersuchten vordefinierten Subgruppen konsistent, einschliesslich ethnischer Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht und EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen).
Erstlinientherapie des EGFR-mutationspositiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC– FLAURA – Monotherapie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutation, die keine vorhergehende systemische Therapie bei fortgeschrittener Krankheit erhalten hatten, wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (FLAURA) aufgezeigt. Die Tumorgewebeproben der Patienten mussten eine der beiden häufigen EGFR-Mutationen aufweisen, die bekannter Weise mit einer EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert sind (Exon 19 Deletion oder Exon 21 (L858R) Substitution) und von einem zertifizierten lokalen oder zentralen Labor bestimmt wurden.
Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder TAGRISSO (n = 279, 80 mg oral einmal täglich) oder ein EGFR-TKI-Vergleichspräparat (n = 277; Gefitinib 250 mg oral einmal täglich oder Erlotinib 150 mg oral einmal täglich). Die Randomisierung wurde nach EGFR-Mutationstyp (Exon 19 Deletion oder Exon 21 (L858R) Substitution) und ethnischer Zugehörigkeit (asiatisch oder nicht-asiatisch) stratifiziert. Die Patienten erhielten die Studientherapie so lange, bis eine Intoleranz auftrat oder der Prüfarzt feststellte, dass für den Patienten kein weiterer klinischer Nutzen mehr vorlag. Bei Patienten, die ein EGFR-TKI-Vergleichspräparat erhielten, war nach Progression ein Crossover zu einer open-label Therapie mit TAGRISSO zulässig, sofern die Tumorproben positiv auf die T790M-Mutation getestet wurden.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Weitere Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten OS, die objektive Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DOR) und das ZNS PFS. Um die Fehlerrate des Typs I zu steuern, wurde ein hierarchisches Testverfahren verwendet. PFS (primärer Endpunkt), OS und ZNS PFS wurden in sequenzieller Abfolge getestet. Wenn eine vorhergehende Analyse in der Sequenz keine statistische Signifikanz zeigte, wurde der Test auf statistische Signifikanz der nachfolgenden Endpunkte nicht mehr durchgeführt.
Die Demografie- und Krankheitsmerkmale der gesamten Studienpopulation zum Baseline-Zeitpunkt waren folgende: medianes Alter 64 Jahre (Bereich 26 - 93 Jahre), ≥75 Jahre alt (14%), weiblich (63%), Kaukasier (36%), Asiaten (62%), Nichtraucher (64%). Alle Patienten wiesen einen WHO-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Zu Studienbeginn hatten 5% der Patienten eine lokal fortgeschrittene Erkrankung, die nicht für eine kurative Operation oder Strahlentherapie in Frage kam, und 95% hatten eine metastasierende Erkrankung. Bei 36% der Patienten lag eine metastasierte Knochenerkrankung vor und 35% der Patienten wiesen extrathorakale viszerale Metastasen auf. 21% wiesen ZNS-Metastasen auf (bezeichnet mittels ZNS-Läsionsstelle zum Baseline-Zeitpunkt, Anamnese und/oder frühere Operation und/oder frühere Strahlentherapie gegen ZNS-Metastasen).
TAGRISSO zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gegenüber dem EGFR-TKI-Vergleichspräparat (HR = 0.46, 95%KI: 0.37, 0.57; p < 0.0001). Der Median (95%KI) des PFS für TAGRISSO betrug 18.9 (15.2-21.4) Monate vs. 10.2 (9.6-11.1) Monate für die Kontrollgruppe. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%KI), welche für die TAGRISSO-Gruppe 80 (75-85)% vs. 76 (70-81)% für die Kontrollgruppe betrug, und die mediane DoR (95% KI), welche 17.2 Monate (18.8-22.0) für die TAGRISSO-Gruppe vs. 8.5 Monate (7.3-9.8) für die Kontrollgruppe betrug. Die finale Analyse des OS (58% Maturität) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung zugunsten von TAGRISSO mit einer HR von 0.799 (95.05% KI: 0.641, 0.997; p = 0.0462) und eine längere mediane Überlebenszeit bei Patienten im TAGRISSO-Arm (38.6 Monate, 95% KI: 34.5, 41.8) im Vergleich zur Kontrollgruppe (31.8 Monate, 95% KI: 26.6, 36.0). Zum Zeitpunkt der Analyse waren 155/279 Patienten der TAGRISSO Gruppe und 166/277 Patienten in der Kontrollgruppe verstorben.
Wirksamkeitsdaten zu ZNS-Metastasen aus der FLAURA-Studie
Aus einer BICR-Beurteilung von Scans ergab sich eine Subgruppe von 128/556 (23%) Patienten mit ZNS-Metastasen. Die HR für das ZNS PFS (gemäss RECIST v1.1 Kriterien) war 0.48, 95% KI 0.26, 0.86; p = 0.014.
FLAURA2 – Kombinationstherapie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit EGFR-mutationspositivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die keine vorherige systemische Therapie ihrer fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten und nicht geeignet waren für eine kurative Lokaltherapie, wurde in einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studie (FLAURA2) nachgewiesen. Die Tumorgewebeproben der Patienten mussten eine der beiden häufigen EGFR-Mutationen aufweisen, die bekannterweise mit einer EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert sind (Ex19del oder L858R) und von einem lokalen oder zentralen Labor bestimmt wurden. Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC oder gemischter Histologie konnten in die Studie eingeschlossen werden.
Patienten mit vorheriger Behandlung mit EGFR-TKI wurden ausgeschlossen. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen, die für mindestens zwei Wochen nach Abschluss der massgeblichen Therapie und Steroidbehandlung keine Steroide benötigten und einen stabilen neurologischen Status aufwiesen, konnten in die FLAURA2-Studie aufgenommen werden.
Die Patienten wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1):
·TAGRISSO (80 mg) oral einmal täglich kombiniert mit Pemetrexed (500 mg/m2) und, nach Wahl des Prüfarztes, Cisplatin (75 mg/m2) oder Carboplatin (AUC5) intravenös am Tag 1 von 21-Tages-Zyklen für 4 Zyklen, gefolgt von TAGRISSO (80 mg) oral einmal täglich und Pemetrexed (500 mg/m2) intravenös alle 3 Wochen (n=279)
·TAGRISSO (80 mg) oral einmal täglich (n=278)
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ethnischer Zugehörigkeit (chinesisch/asiatisch, nicht-chinesisch/asiatisch oder nicht-asiatisch), WHO-Leistungsstatus (0 oder 1) und Methode der Gewebediagnostik (zentral oder lokal). Die Patienten erhielten die Studientherapie so lange, bis eine Unverträglichkeit auftrat oder der Prüfarzt feststellte, dass die Behandlung keinen klinischen Nutzen mehr für den Patienten hatte.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt gemäss RECIST 1.1 beurteilte PFS. Weitere Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das OS, ORR, und DoR, gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt und ZNS Wirksamkeitsendpunkte gemäss BICR-Beurteilung.
Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale der gesamten Studienpopulation zum Baseline-Zeitpunkt waren folgende: medianes Alter 61 Jahre (Bereich 26 - 85 Jahre), ≥75 Jahre alt (8%), weiblich (61%), Asiaten (64%), Kaukasier (28%), nie Raucher (66%). Alle Patienten wiesen einen WHO-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Bei 49% der Patienten lag eine metastasierte Knochenerkrankung vor, 53% der Patienten hatten extrathorakale Metastasen und 20% hatten Lebermetastasen. Einundvierzig Prozent (41%) der Patienten wiesen ZNS-Metastasen auf (identifiziert durch den Prüfarzt auf Basis der ZNS-Läsionsstelle zum Baseline-Zeitpunkt, Anamnese und/oder frühere Operation und/oder frühere Strahlentherapie gegen ZNS-Metastasen).
TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gegenüber der TAGRISSO-Monotherapie (51% Maturität; HR = 0.62, 95%-KI: 0.49, 0.79; p < 0.0001; Median 25.5 Monate vs. 16.7 Monate). Eine Sensitivitätsanalyse des PFS erfolgte mittels BICR und zeigte ein medianes PFS von 29.4 Monaten unter TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie im Vergleich zu 19.9 Monaten unter TAGRISSO-Monotherapie. Diese Analyse zeigte einen zur Prüfarztbeurteilung konsistenten Behandlungseffekt (HR 0.62; 95%-KI: 0.48, 0.80).
Zum Zeitpunkt der ersten Zwischenanalyse des OS (Datenstichtag 03. April 2023), zeigte sich kein signifikanter Unterschied im OS für Patienten im Studienarm TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie im Vergleich zu Patienten im TAGRISSO-Monotherapie-Arm (27% Maturität; HR = 0.90, 95%-KI: 0.65, 1.24; p = 0.5238). Eine zweite Zwischenanalyse des OS (Datenstichtag 08. Januar 2024) ergab eine HR von 0.75 zugunsten von TAGRISSO kombiniert mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie (41 % Maturität; 95%-KI: 0.57, 0.97; p = 0.0280), die keine formale statistische Signifikanz erreichte. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%-KI) mit 83 % (78-87 %) für den Studienarm TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie vs. 76 % (70-80 %) für den TAGRISSO-Monotherapie-Arm und die mediane DoR (95%-KI) mit 24.0 Monaten (20.9-27.8) im Studienarm TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie vs. 15.3 Monaten (12.7-19.4) im TAGRISSO-Monotherapie-Arm.
Daten zur Wirksamkeit auf ZNS-Metastasen in der FLAURA2-Studie
Bei allen Patienten war ein Baseline-Gehirnscan verfügbar. Eine BICR-Beurteilung dieser Baseline-Gehirnscans nach modifizierten RECIST-Kriterien ergab eine Subgruppe von 222/557 Patienten (40%) mit messbaren und/oder nicht messbaren ZNS-Läsionen (cFAS) und eine weitere Subgruppe von 78/557 Patienten (14%) mit messbaren ZNS-Läsionen (cEFR). Die HR für das ZNS PFS war in der cFAS Subgruppe 0.58, 95%-KI 0.33, 1.01; und in der cEFR Subgruppe 0.40, 95%-KI 0.19, 0.84). Der Anteil an kompletten Remissionen im Studienarm TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie war bei 59.3 % der Patienten und im TAGRISSO-Monotherapie-Arm bei 43.3 % der Patienten. In der cEFR-Untergruppe hatten 47.5 % der Patienten des TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie-Arms und 15.8 % der Patienten des TAGRISSO-Monotherapie-Arms eine komplette ZNS-Remission.
Vorbehandelte, EGFR-T790M-mutationspositive NSCLC-Patienten - die AURA3-Studie
In einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (AURA3) konnte die Wirksamkeit von TAGRISSO bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, EGFR-T790M-mutationspositivem NSCLC, deren Erkrankung unter oder nach einer EGFR-TKI-Therapie fortgeschritten war, gezeigt werden. Alle eingeschlossenen Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives NSCLC haben. Das Vorliegen dieser Mutation wurde vor der Randomisierung mit Hilfe des cobas-EGFR Mutationstests im Zentrallabor bestätigt. Der T790M- Mutationsstatus wurde ebenfalls mit Hilfe von ctDNA beurteilt, die aus einer bei der Voruntersuchung abgenommenen Plasmaprobe extrahiert wurde. Die primäre Messgrösse für die Wirksamkeit war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 2:1 (TAGRISSO: platinbasierte Doublet-Chemotherapie) und dem Erhalt von TAGRISSO (n = 279) oder einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie (n = 140) zugewiesen. Die Randomisierung wurde nach der Ethnizität (asiatisch und nicht asiatisch) stratifiziert. Patienten im TAGRISSO-Arm erhielten so lange einmal täglich 80 mg TAGRISSO oral, bis sie die Therapie nicht mehr vertrugen oder der Prüfarzt feststellte, dass sie nicht mehr länger einen klinischen Nutzen daraus zogen. Die Chemotherapie bestand aus Pemetrexed 500 mg/m2 mit Carboplatin AUC5 oder Pemetrexed 500 mg/m2 mit Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen. Patienten, deren Erkrankung nach vier Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie nicht fortgeschritten war, konnten als Erhaltungstherapie Pemetrexed (500 mg/m2 an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus) erhalten. Patienten im Chemotherapie-Arm mit einer objektiven radiologischen Progression (beurteilt durch den Prüfarzt und bestätigt durch BICR, das heisst eine unabhängige, zentrale Überprüfung der verblindeten Daten) erhielten die Gelegenheit, eine Behandlung mit TAGRISSO zu beginnen.
Die demografischen und Krankheitsmerkmale der gesamten Studienpopulation bei der Eingangsuntersuchung waren Folgende: medianes Alter 62, ≥75 Jahre alt (15%), weiblich (64%), Weisse (32%), Asiaten (65%), nie geraucht (68%), WHO-Leistungsstatus 0 oder 1 (100%). Von den Patienten wiesen 54% extrathorakale, viszerale Metastasen einschliesslich 34% mit ZNS-Metastasen (festgestellt bei der Eingangsuntersuchung anhand von Läsionsstellen im ZNS, anamnestisch bekannt, und/oder frühere Operation und/oder frühere Radiotherapie für ZNS-Metastasen) und 23% Lebermetastasen auf. Zudem hatten 42% der Patienten eine metastatische Knochenerkrankung.
In der AURA3-Studie wiesen mit TAGRISSO behandelte Patienten im Vergleich zu mit einer Chemotherapie behandelten Patienten ein signifikant verbessertes PFS auf mit einer Hazard Ratio HR von 0.30 (95%KI 0.23-0.41). Der Median (95%KI) des PFS für TAGRISSO betrug 10.1 (8.3-12.3) Monate vs. 4.4 (4.2-5.6) Monate für die Kontrollgruppe. In der finalen OS Analyse (67% Maturität) konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen festgestellt werden (HR von 0.87 [95.56% KI: 0.67, 1.13]). Zu diesem Zeitpunkt hatten 99 Patienten (71%), welche dem Chemotherapie-Arm zugeteilt waren, zur Behandlung mit TAGRISSO gewechselt. Die mediane Überlebenszeit bei Patienten im TAGRISSO Arm betrug 26.8 Monate (95% KI: 23.5, 31.5) und im Chemotherapie-Arm 22.5 Monate (95% KI: 20.2, 28.8). Zum Zeitpunkt der Analyse waren in der TAGRISSO-Gruppe 188/279 Patienten und im Chemotherapie-Arm 93/140 Patienten verstorben. Zwei wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR (95%KI), welche für die TAGRISSO-Gruppe 71(65-76)% vs. 31(24-40)% für die Kontrollgruppe betrug, und die mediane DoR (95% KI), welche 9.7 Monate (8.3-11.6) für den TAGRISSO Arm vs. 4.1 Monate (3.0-5.6) für den Chemotherapie-Arm betrug.
Eine vom BICR durchgeführte Empfindlichkeitsanalyse für das PFS ergab ein medianes PFS von 11.0 Monaten für TAGRISSO und 4.2 Monate für die Chemotherapie. Der vom Prüfarzt beurteilte Behandlungseffekt entsprach dem der BICR-Analyse (HR = 0.28; 95% KI [0.20-0.38]).
Wirksamkeitsdaten bei ZNS-Metastasen aus der AURA3 Studie
Die BICR-Beurteilung des PFS im ZNS gemäss RECIST v1.1-Kriterien basierte auf einer Subgruppe mit 116/419 (28%) Patienten, die bei bildgebenden Untersuchungen im Rahmen der Eingangsuntersuchung ZNS-Metastasen aufwiesen (messbare und nicht-messbare ZNS-Läsionen in der Eingangsuntersuchung; N=75 für TAGRISSO und N=41 für Chemotherapie). Das mediane PFS im ZNS (95% KI) war 11.7 Monate (10-NK [nicht kalkulierbar]) im TAGRISSO Arm vs. 5.6 Monate (4.2-9.7) im Chemotherapie Arm. Konsistent mit den Ergebnissen des PFS im ZNS, war die DCR (disease control rate (95% KI), definiert als Anzahl Patienten mit komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen oder stabiler Erkrankung ≥6 Wochen) 87% (77-93) im TAGRISSO Arm vs. 68% (52-82) im Chemotherapie Arm.
In der AURA3-Studie konnte für die Patienten unter TAGRISSO im Vergleich zu denen mit einer Chemotherapie ungeachtet des Metastasierungsstatus im ZNS bei Studieneintritt ein verbessertes PFS gezeigt werden.
Vorbehandelte, EGFR-T790M-mutationspositive NSCLC-Patienten - Die Studien AURAex und AURA2
Zwei einarmige, offene klinische Phase II Studien, AURAex (Verlängerungskohorte [n=201]) und AURA2 (n=210) wurden an Patienten mit EGFR-T790M-mutationspositivem Lungenkarzinom durchgeführt, bei denen es unter einer oder mehreren vorhergehenden systemischen Therapien, die einen EGFR-TKI beinhaltete, zur Krankheitsprogression gekommen war. Alle Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives NSCLC aufweisen, das vor Behandlungsbeginn mittels cobas® EGFR-Mutationstest in einem Zentrallabor nachgewiesen wurde. Der T790M-Mutationsstatus wurde ebenfalls retrospektiv anhand von ctDNA, die aus einer bei der Voruntersuchung entnommenen Plasmaprobe extrahiert wurde, untersucht. Alle Patienten erhielten TAGRISSO in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in diesen beiden Studien war die ORR nach den RECIST-Kriterien v1.1, die durch ein BICR beurteilt wurde.
Die Baseline-Charakteristika der gesamten Studienpopulation (AURAex und AURA2) waren wie folgt: medianes Alter 63 Jahre (13% der Patienten waren ≥75 Jahre alt), weiblich (68%), weiss (36%), asiatisch (60%). Alle Patienten hatten zuvor mindestens eine Therapielinie erhalten. 31% (N=129) hatten zuvor eine Therapielinie (nur EGFR-TKI-Therapie, Zweitlinientherapie, Chemotherapie-naiv) erhalten, 69% (N=282) hatten zwei oder mehr Therapielinien erhalten. 72% der Patienten waren nie Raucher, bei 100% hatten einen Allgemeinzustand nach WHO Grad 0 oder 1. 59% der Patienten hatten extrathorakale viszerale Metastasen einschliesslich 39% mit ZNS-Metastasen (stabil seit mindestens 4 Wochen und kein Corticosteroidbedarf) und 29% mit Lebermetastasen. 47% der Patienten hatten Knochenmetastasen. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 12.6 Monate für PFS nach BICR.
In 411 vorbehandelten EGFR T790M mutationspositiven Patienten betrug die vom BIRC beurteilte ORR 66% (95% KI [61-71]). Bei allen vordefinierten analysierten Untergruppen (Therapielinie, ethnische Zugehörigkeit, Alter und Region) wurde eine Gesamtansprechrate durch BICR von > 50% beobachtet. Die von der BICR beurteilte ORR betrug in der AURAex-Studie 62% (95% KI [55-68]) und in der AURA2-Studie 70% (95% KI [63-77]).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur klinischen Wirksamkeit von Osimertinib bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.