Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf TAGRISSO
Hemmung von CYP3A4, CYP3A5 und P-gp
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Phase-I-Metabolismus von Osimertinib vor allem über CYP3A4 und CYP3A5 erfolgt.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein Substrat von P-gp (P-glycoprotein) und BCRP (breast cancer resistant protein), aber kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist. Im Rahmen einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten hatte die Anwendung von TAGRISSO zusammen mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich (einem starken CYP3A4-Inhibitor, der auch P-gp hemmt) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Osimertinib-Exposition (Fläche unter der Kurve (AUC) erhöhte sich um 24% und die Cmax ging um 20% zurück). Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass CYP3A4-Inhibitoren die Osimertinib-Exposition beeinflussen.
Induktion von CYP3A4, CYP3A5 und P-gp
In einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten wurde die AUC von Osimertinib im Steady state um 78% reduziert, wenn es zusammen mit Rifampicin (600 mg täglich für 21 Tage) angewendet wurde. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von anderen starken CYP3A-Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) und TAGRISSO zu vermeiden. Falls dies nicht möglich ist, dann soll die TAGRISSO Dosis während gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren auf 160 mg erhöht werden. 3 Wochen nach Absetzen der starken CYP3A-Induktoren kann mit 80 mg Osimertinib fortgefahren werden. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert; es sollte 3 Wochen vor Beginn mit TAGRISSO abgesetzt werden. Es liegen keine Daten zum Einfluss moderater und/oder schwacher CYP3A Induktoren auf die Pharmakokinetik von TAGRISSO vor.
Substanzen zur Modifizierung des Magen-pH Werts
In einer klinischen pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Gabe von Omeprazol zu keiner klinisch relevanten Veränderung der Osimertinib-Exposition. Substanzen zur Modifizierung des Magen-pH-Werts können ohne Einschränkung zusammen mit TAGRISSO gegeben werden.
Wirkung von TAGRISSO auf andere Arzneimittel
In vitro Studien zeigen, dass Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen ein kompetitiver CYP3A4/5 Inhibitor ist, CYP2C8, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 2E1 jedoch nicht gehemmt werden.
In vitro inhibiert Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen BCRP, aber nicht OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 und MATE2K.
In-vitro induziert Osimertinib CYP1A2-Enzyme. Eine durch den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktivierte Induktion kann auch zur Induktion von CYP2C- Enzymen führen. Patienten, die eine Begleitmedikation einnehmen, deren Disposition von CYP1A2 oder CYP2C abhängt und die eine geringe therapeutische Breite besitzt, sollten engmaschig auf eine abgeschwächte therapeutische Wirkung der Begleitmedikation aufgrund der verminderten Exposition während der Behandlung mit Osimertinib überwacht werden. Solche Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite sind beispielsweise (aber nicht ausschliesslich): Theophyllin, Tizanidin, Warfarin und Phenytoin.
In vitro-Studien zufolge übt Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen keine hemmende Wirkung auf UGT1A1 und UGT2B7 in der Leber aus. Die intestinale Hemmung von UGT1A1 im Darm ist möglich, die klinische Relevanz jedoch nicht bekannt.
BCRP Substrate
In einer klinischen PK-Studie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Rosuvastatin (sensitives BCRP-Substrat) die AUC und Cmax von Rosuvastatin um 35% bzw. 72%. Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von BCRP abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben, sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit infolge einer erhöhten Exposition mit der Begleitmedikation unter der Behandlung mit TAGRISSO beobachtet werden. Die Hinweise auf Dosisanpassungen im Fall von Interaktionen müssen in der jeweiligen Fachinformation beachtet werden.
CYP3A4 Substrate
In vitro-Studien zeigen, dass Osimertinib ein kompetitiver Hemmer von CYP3A4/5 und ein Induktor von CYP3A4 (via Pregnan-X-Rezeptor (PXR)) ist.
In einer klinischen PK-Studie reduzierte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Simvastatin (sensitives CYP3A4-Substrat) die AUC und Cmax von Simvastatin um 9% bzw. 23%. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich nicht klinisch relevant. Klinische PK-Wechselwirkungen mit CYP3A4-Substraten sind unwahrscheinlich.
P-gp Substrate
In einer klinischen PK-Studie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Fexofenadin (RXP/P-gp Substrat) die AUC und Cmax von Fexofenadin nach einer einzelnen Dosis um 56% (90% KI 35, 79) bzw. 76% (90% KI 49, 108) und im Steady State um 27% (90% KI 11, 46) bzw. 25% (90% KI 6, 48). Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von P-gp abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben (z.B. Digoxin, Dabigatran etexilat, Aliskiren), sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit infolge einer erhöhten Exposition mit der Begleitmedikation unter der Behandlung mit TAGRISSO beobachtet werden (siehe «Pharmakokinetik»).