Präklinische Daten

Die Toxizität von TAGRISSO wird durch Wechselwirkungen von sowohl Osimertinib als auch seinen Hauptmetaboliten mit primär- als auch sekundärpharmakologischen Zielen bestimmt. Die präklinischen Befunde reflektieren grösstenteils die pharmakologische Aktivität von Osimertinib, wie z.B. die beobachteten Effekte auf das Auge, den Gastrointestinaltrakt und auf die Haut. Zusätzlich traten Effekte im kardiovaskulären System und auch Änderungen des Plasmacholesterols auf.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Die wesentlichen Befunde in chronischen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden waren atrophische, inflammatorische und/oder degenerative Veränderungen, die das Epithel der Hornhaut (begleitet von Transluzenzen und Trübungen der Hornhaut bei ophthalmologischer Untersuchung von Hunden), den Gastrointestinaltrakt (einschliesslich Zunge), die Haut sowie die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane betrafen, sowie sekundäre Veränderungen im hämatopoietischen System inklusive der Milz. Diese Befunde traten bei Plasmakonzentrationen auf, die unterhalb der nach humantherapeutischer Dosis von 80 mg bei Patienten gemessenen Werte lagen. Die nach 1-monatiger Behandlung erhobenen Befunde waren innerhalb eines Monats nach Behandlungsende weitgehend reversibel mit Ausnahme einer nur partiellen Rückbildung einiger Hornhautveränderungen. Zusätzlich wurden Effekte auf das renale und respiratorische System und die Nebenniere beobachtet.
Eine Linsenfaserdegeneration wurde in der 104wöchigen Karzinogenitätsstudie an Ratten bei Expositionen beobachtet, die dem 0.2fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 80 mg einmal täglich entsprachen. Dieser Effekt war konsistent mit der ophthalmoskopischen Beobachtung von Linsentrübungen, die erstmals ab Woche 52 festgestellt wurden und mit zunehmender Dauer der Gabe eine allmähliche Zunahme der Inzidenz und des Schweregrades zeigten.
Mutagenität und Karzinogenität
Osimertinib zeigte bei oraler Verabreichung an transgene Tg rasH2-Mäuse über 26 Wochen kein karzinogenes Potenzial bei Expositionen, die dem 0.4fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 80 mg einmal täglich entsprachen. Eine erhöhte Inzidenz von proliferativen vaskulären Läsionen (angiomatöse Hyperplasie und Hämangiom) im mesenterialen Lymphknoten wurde in der 104wöchigen Karzinogenitätsstudie an Ratten bei Expositionen beobachtet, die dem 0.2fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 80 mg einmal täglich entsprachen. Dies ist konsistent mit einer vaskulären Reaktion bei Ratten auf eine Langzeitexposition gegenüber dem Wirkstoff und nicht prädiktiv für ein karzinogenes Potenzial für vaskuläre Neoplasien beim Menschen. Osimertinib war in In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen nicht genotoxisch.
Reproduktionstoxizität
Präklinische Tierstudien lassen darauf schliessen, dass TAGRISSO die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Bei Ratten und Hunden, die TAGRISSO ≥1 Monat erhielten, wurden degenerative Veränderungen in den Hoden festgestellt und bei männlichen Ratten war nach dreimonatiger Exposition gegenüber TAGRISSO die Fertilität reduziert. Diese Ergebnisse wurden bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beobachtet. Die nach einmonatiger Exposition festgestellten pathologischen Veränderungen in den Hoden waren bei Ratten reversibel, jedoch kann keine definitive Aussage bezüglich der Reversibilität dieser Läsionen bei Hunden gemacht werden.
Präklinische Tierstudien lassen darauf schliessen, dass TAGRISSO die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten, die ≥1 Monat Osimertinib in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz von Anoestrus, Degeneration der Corpora lutea in den Ovarien und Ausdünnung des Epithels in Uterus und Vagina festgestellt. Die nach einmonatiger Exposition festgestellten Veränderungen in den Ovarien waren reversibel. In einer Studie zur weiblichen Fertilität in Ratten, hatte die tägliche Gabe von Osimertinib in Dosen von 20 mg/kg (entspricht ungefähr der empfohlenen Tagesdosis in der Klinik von 80 mg) keine Auswirkungen auf die Anzahl der trächtigen Tiere, jedoch trat eine erhöhte Embryonensterblichkeit auf. Die festgestellten Veränderungen waren nach einer einmonatigen Verabreichungspause reversibel.
In einer modifizierten embryofoetalen Entwicklungsstudie an der Ratte verursachte Osimertinib Embryoletalität, wenn es trächtigen Ratten vor der Einnistung der Eizelle verabreicht wurde. Diese Effekte wurden für die maternal verträgliche Dosis von 20 mg/kg/Tag beobachtet, was der Exposition beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 80 mg täglich (basierend auf der Gesamt-AUC) entspricht. Die Gabe von Dosen ≥20 mg/kg/Tag während der Organogenese führte zu einer foetalen Gewichtsreduktion. Auswirkungen auf die externe oder viszerale Morphologie der Foeten wurden jedoch nicht beobachtet. Die Verabreichung von Osimertinib an trächtige Ratten (in Dosen von ≥20 mg/kg/Tag) während der gesamten Tragezeit und danach in der Frühphase der Laktation führte zu einer nachweisbaren Exposition gegenüber Osimertinib und seinen Metaboliten in den gesäugten Jungtieren sowie zu negativen Auswirkungen auf das Überleben und Wachstum der Jungtiere.