Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
Im Rahmen der ADAURA, FLAURA, FLAURA2 und AURA Studien wurden ILD oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) bei 4.0% der 1813 Patienten beschrieben, die eine Monotherapie mit TAGRISSO erhielten. Bei 0.4% (n=7) der 1813 Patienten unter TAGRISSO-Monotherapie war der Verlauf tödlich.
ILD traten mit einer Häufigkeit von 11.2% bei Patienten mit japanischer Abstammung, 2.3% bei nicht-japanischen asiatischen Patienten und 2.7% bei nicht-asiatischen Patienten auf. Die mediane Dauer von der ersten Dosis bis zum Auftreten der ILD oder ILD-artigen Nebenwirkung betrug 2.8 Monate. Patienten mit prä- und postoperativer Radiotherapie des Thorax wurden aufgrund eines potenziell erhöhten Risikos für eine ILD von der ADAURA-Studie ausgeschlossen.
In der Studie FLAURA2 wurden ILD oder ILD-artige Nebenwirkungen bei 3.3% der 276 Patienten beschrieben, die TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie erhielten. Bei 0.4% (n=1) der 276 Patienten unter Kombinationstherapie war der Verlauf tödlich. Die Häufigkeit von ILD betrug 14.9% bei Patienten mit japanischer Abstammung und 1.7% bei nicht-asiatischen Patienten; bei keinem der nicht-japanischen asiatischen Patienten im FLAURA2-Kombinationsarm trat eine ILD auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum Auftreten der ILD oder ILD-artigen Nebenwirkung betrug 5.3 Monate.
Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis (die eine Behandlung mit Steroiden erforderte), und Patienten mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen.
Bei allen Patienten, die eine Verschlechterung der respiratorischen Symptome mit Verdacht auf ILD zeigen (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), ist die Behandlung mit TAGRISSO sofort zu unterbrechen und unverzüglich eine Untersuchung vorzunehmen. Wenn sich der Verdacht auf ILD bestätigt, muss TAGRISSO abgesetzt werden.
Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
In Zusammenhang mit der Therapie mit TAGRISSO wurde gelegentlich über das Auftreten von Erythema multiforme (EM) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) beziehungsweise selten über das Auftreten von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) berichtet. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung auf Anzeichen und Symptome eines EM, eines SJS und einer TEN aufmerksam gemacht werden. Falls Anzeichen und Symptome, die auf ein EM hindeuten, auftreten, haben eine engmaschige Überwachung des Patienten sowie das Aus- oder Absetzen von TAGRISSO zu erfolgen. Im Fall des Auftretens von Anzeichen und Symptomen, die auf ein SJS oder eine TEN hindeuten, muss TAGRISSO unverzüglich ausgesetzt werden. Bei Bestätigung der Diagnose SJS oder TEN muss TAGRISSO dauerhaft abgesetzt werden.
Verlängerung des QTc-Intervalls
Von den 1813 Patienten in den ADAURA, FLAURA, FLAURA2 und AURA Studien, die mit TAGRISSO-Monotherapie (80 mg) behandelt wurden, wiesen 1.1% der Patienten (n=20) ein QTc-Intervall über 500 ms auf, und bei 4.3% der Patienten (n=78) verlängerte sich das QTc-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert um mehr als 60 ms.
Eine pharmakokinetische /pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsbedingte Erhöhung der Verlängerung des QTc-Intervalls. In den ADAURA, FLAURA, FLAURA2 und AURA Studien wurde über keine QTc-verbundene arrhythmische Ereignisse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten mit klinisch bedeutsamen Anomalitäten beim Herzrhythmus und bei der Reizleitung, wie sie im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) gemessen werden (z.B. QTc-Intervall grösser als 470 ms), wurden aus diesen Studien ausgeschlossen.
Wenn möglich ist die Anwendung von TAGRISSO bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom zu vermeiden. Eine regelmässige Überwachung mittels EKG- und Elektrolyt-Kontrolle bei Patienten, die an kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytstörungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, ist zu erwägen. Bei Patienten, die bei mindestens zwei separaten EKG-Messungen ein QTc-Intervall >500 ms aufweisen, ist die Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall unter 481 ms oder auf den Ausgangswert (falls Ausgangswert QTc ≥481 ms) absinkt. Danach wird die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einer der folgenden unerwünschten Wirkungen entwickeln, ist TAGRISSO endgültig abzusetzen: Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie.
LVEF (left ventricular ejection fraction) und Kardiomyopathie
Im Rahmen aller klinischer Studien wurde die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) der Patienten bei der Voruntersuchung und im Anschluss daran alle 12 Wochen bewertet. Bei Patienten, die TAGRISSO als Monotherapie einnahmen und bei denen der Ausgangswert und die LVEF-Werte während den Studien gemessen wurden, eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% bei 65 von 1557 Patienten (4.2%) beobachtet. In einer placebokontrollierten Studie (ADAURA) wurde bei 1.5% (5/325) der mit TAGRISSO behandelten Patienten und 1.5% (5/331) der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme von ≥10% vom Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% festgestellt. In der FLAURA2-Studie wurde bei 8.0% (21/262) der Patienten, die mit TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden und bei denen der Ausgangswert und mindestens ein LVEF-Wert während der Studie gemessen wurde, eine Abnahme von ≥10% gegenüber dem Ausgangswert und ein LVEF-Wert von < 50% festgestellt.
Bei 68 von 1813 Patienten (3.8%), wurde über Herzinsuffizienz-Vorkommnisse (wie chronische Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, reduzierte Auswurffraktion, Kardiomyopathie), inklusive eines Todesfalls (kongestive Herzinsuffizienz) berichtet. In einer placebokontrollierten Studie (ADAURA) wurde bei 4.7% (16/337) der mit TAGRISSO behandelten Patienten und 2.9% (10/343) der mit Placebo behandelten Patienten über Herzinsuffizienz-Vorkommnisse berichtet.
Basierend auf den vorhandenen Daten aus den klinischen Studien konnte kein kausaler Zusammenhang zwischen der Veränderung der kardialen Kontraktilität und der Einnahme von TAGRISSO etabliert werden.
TAGRISSO wurde bei Patienten mit abnormaler LVEF oder mit signifikanter kardialer Vorgeschichte nicht untersucht. Eine Überwachung der Herzfunktion, inklusive einer Beurteilung der LVEF-Werte vor und während der TAGRISSO Behandlung, sollte bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren und bei Patienten mit Voraussetzungen, die einen Einfluss auf die linksventrikuläre Auswurffraktion haben können, in Erwägung gezogen werden.
Eine kardiale Untersuchung inklusive LVEF-Messung sollte in Erwägung gezogen werden bei Patienten, die relevante Herzzeichen/-symptome während der Behandlung entwickeln. Bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz soll TAGRISSO endgültig abgesetzt werden (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»).
Keratitis
Keratitis trat bei 0.6% (n=10) der 1813 Patienten, die in den ADAURA, FLAURA, FLAURA2 und AURA Studien mit TAGRISSO als Monotherapie behandelt wurden auf. Patienten sollen sofort an einen Ophthalmologen verwiesen werden, wenn sie auf Keratitis hindeutende Anzeichen und Symptome aufweisen. Dies können beispielsweise folgende akute oder sich verschlechternde Anzeichen und Symptome sein: Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, eingeschränktes Sehvermögen, Augenschmerzen und/oder rote Augen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»).
Aplastische Anämie
Im Zusammenhang mit der Therapie mit TAGRISSO gab es seltene Berichte über aplastische Anämie. Einige Fälle nahmen einen tödlichen Verlauf. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung auf Zeichen und Symptome von aplastischer Anämie, unter anderem anhaltendes Fieber, blaue Flecken, Blutungen und Blässe, aufmerksam gemacht werden. Falls Zeichen und Symptome auftreten, die auf eine aplastische Anämie hindeuten, ist eine engmaschige Überwachung des Patienten sowie das Aus- oder Absetzen von TAGRISSO zu erwägen. Bei Patienten mit bestätigter aplastischer Anämie sollte TAGRISSO abgesetzt werden.
Diarrhoe
Während der Behandlung mit TAGRISSO wurde über das Auftreten von Diarrhoe, inklusive einzelner Berichte (<1%) gleichzeitiger Dehydrierung, Nierenversagen und / oder Elektrolytveränderungen berichtet. Die Nierenfunktion und die Elektrolyte sollen bei Patienten, die ein Risiko für Komplikationen infolge einer Diarrhoe haben, überwacht werden. Patienten sollten angewiesen werden, sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie während der Behandlung mit TAGRISSO eine schwere oder anhaltende Diarrhöe entwickeln, da diese indirekt zu Dehydrierung führen kann. Die Behandlung dieser Symptome soll gemäss klinischem Verlauf erfolgen.
Alter und Körpergewicht
Für ältere Patienten (> 65 Jahre) oder für Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg) ist das Risiko möglicherweise erhöht, ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder höher zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, welche Osimertinib in Kombination mit Chemotherapie erhielten, war eine altersabhängige Mortalität mit Zunahme der Grad 5 Unerwünschten Wirkungen zu verzeichnen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkung»).
Entwicklungstoxizität
Im Tier zeigte Osimertinib Embryotoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Frauen dürfen während der Behandlung mit TAGRISSO nicht schwanger werden und Männer keine Kinder zeugen. Nach der Behandlung ist ausreichend lang zu verhüten. Stillende Mütter sind anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei ».