Unerwünschte Wirkungen

Studien mit EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten
Die Sicherheit von TAGRISSO als Monotherapie basiert auf gepoolten Daten von 1813 Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC berichtet. Diese Patienten erhielten im Rahmen von vier randomisierten Phase-III-Studien (ADAURA, adjuvante Therapie; FLAURA und FLAURA2 (Monotherapie-Arm), Erstlinientherapie; AURA3, nur Zweitlinientherapie) und von zwei Phase-II-Studien mit nur einem Behandlungsarm (AURAex und AURA2; Zweitlinientherapie oder höher) und einer Phase-I-Studie (AURA1, Erstlinientherapie oder höher) täglich 80 mg TAGRISSO (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad (CTCAE 1 oder 2). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (47%), Ausschlag (46%), Paronychie (34%), trockene Haut (32%) und Stomatitis (24%). Die unter TAGRISSO aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen 9.2% bzw. 0.2%. Bei 3.6% der Patienten, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten, wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 4.7% der Patienten.
Die Sicherheit von TAGRISSO (80 mg einmal täglich) nach kürzlich erfolgter definitiver Platinbasierter Radiochemotherapie basiert auf Daten von 143 Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC. Sie war kontrollierbar und entsprach derjenigen von TAGRISSO als Monotherapie und dem bekannten Sicherheitsprofil der Behandlung nach Platin-basierter Radiochemotherapie. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen nach Gabe von TAGRISSO im Anschluss an eine vor kurzem erfolgte definitive Platin-basierte Radiochemotherapie waren Hautausschlag (36%), Diarrhoe (36%), Paronychie (23%), trockene Haut (17%), Stomatitis (15%) und Pruritus (13%). Der Anteil der unerwünschten Wirkungen von Grad 3 und Grad 4 betrug 9.1% bzw. 0%. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2.
Die Sicherheit von TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie basiert auf Daten von 276 Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC (FLAURA2 Kombinationstherapie-Arm) und entsprach derjenigen von TAGRISSO als Monotherapie und den bekannten Sicherheitsprofilen von Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinumbasierter Chemotherapie, waren Ausschlag (49%), Diarrhoe (43%), Stomatitis (31%), Paronychie (27%) und trockene Haut (24%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2.
Die aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen 29.7% bzw. 5.8%.
Bei 7.2% der Patienten wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 3.3% der Patienten.
Unerwünschte Wirkungen wurden, wenn möglich, Häufigkeitskategorien zugeordnet. Dies erfolgte basierend auf der berichteten Inzidenz vergleichbarer unerwünschter Ereignisse in einem gepoolten Datensatz mit 1813 EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten, die in den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA2 und AURA1, täglich eine TAGRISSO-Monotherapie in einer Dosis von 80 mg erhalten haben, und 276 Patienten, die in der Studie FLAURA2 mit TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden zugeordnet.
In den nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden die oben aufgeführten klinischen Studien, epidemiologische Daten und Post-Marketing Erfahrungen berücksichtigt.
Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Frequenz und dann nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000).
Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen, die in den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA und LAURA berichtet wurden

a Es handelt sich um die gepoolten Daten der Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm) sowie der AURA-Studien (AURA3, AURAex, AURA 2 und AURA1); in der Zusammenfassung sind nur Ereignisse bei Patienten berücksichtigt, die mindestens eine Dosis TAGRISSO als die ihnen randomisiert zugeteilte Behandlung erhielten.
b Die Daten stammen aus dem TAGRISSO-Arm der Studie LAURA; in der Zusammenfassung sind nur Ereignisse bei Patienten berücksichtigt, die mindestens eine Dosis TAGRISSO als die ihnen randomisiert zugeteilte Behandlung erhielten. Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug 24.0 Monate für Patienten im TAGRISSO-Arm und 8.3 Monate für Patienten im Placebo-Arm.
c Die Daten stammen aus dem Kombinationsarm der FLAURA2-Studie; in der Zusammenfassung sind nur Ereignisse bei Patienten berücksichtigt, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung (TAGRISSO, Pemetrexed, Cisplatin oder Carboplatin) als die ihnen randomisiert zugeteilte Behandlung erhielten. Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug im Behandlungsarm mit TAGRISSO plus Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie 22.3 Monate.
d Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 5.0.
e Gibt die Inzidenz von Laborbefunden und nicht von gemeldeten unerwünschten Ereignissen an.
f Beinhaltet: Defekt des Hornhautepithels, Hornhauterosion, Keratitis, Keratitis punctata.
g Stellt Verringerungen von grösser als oder gleich 10 Prozentpunkten und einen Abfall auf weniger als 50 % dar.
h Gibt die Inzidenz von Patienten mit QTcF-Verlängerung >500 msec an.
i Es wurden zwei Ereignisse vom CTCAE-Grad 5 (tödlich) gemeldet.
j Beinhaltet: interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, organisierende Pneumonie.
k Es wurden sieben Ereignisse vom CTCAE-Grad 5 (tödlich) gemeldet.
l Es wurde ein Ereignis vom CTCAE-Grad 5 (tödlich) gemeldet.
m Beinhaltet: Mundulzeration, Stomatitis.
n Beinhaltet: Akne, Dermatitis, Dermatitis akneiform, Medikamentenausschlag, Erythem, Follikulitis, Pustel, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag follikulär, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag pustulös, Ausschlag mit Juckreiz, blasiger Hautausschlag, Hauterosion.
o Beinhaltet: Nagelbetterkrankung, Nagelbettinfektion, Nagelbettentzündung, Nagelverfärbung, Nagelerkrankung, Nageldystrophie, Nagelinfektion, Fingernagelpigmentation, Nagelfurchung, Nageltoxizität, Onychalgia, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Onychomalazie, Paronychie.
p Beinhaltet: trockene Haut, Ekzem, Hautfissuren, Xeroderma, Xerose.
q Beinhaltet: Augenlidpruritus, Pruritus.
r Nach Markteinführung wurden Fälle von Erythema dyschromicum perstans berichtet.
s Sechs der 1813 Patienten der Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm) sowie der AURA-Studien beschrieben Erythema multiforme. Darüber hinaus sind Pharmakovigilanz-Meldungen über Erythema multiforme eingegangen, darunter 7 Berichte aus einer Anwendungsbeobachtungsstudie (N=3578).
t Geschätzte Häufigkeit. Die Obergrenze des 95%-KI für den Punktschätzer ist 3/1813 (0.2 %). Keine Meldungen in klinischen Studien.
u Es wurde ein Ereignis in einer Anwendungsbeobachtungsstudie gemeldet, und die Häufigkeit wurde aus den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm) sowie den AURA-Studien und der Anwendungsbeobachtungsstudie abgeleitet (N=5391).
v In der Studie LAURA wurde ein niedrigerer Ausgangswert für die Kreatinin-Clearance (< 30 ml/min) im Vergleich zu anderen Studien zur Monotherapie mit TAGRISSO (< 50 ml/min) zugrunde gelegt, sodass Veränderungen des Grades wahrscheinlicher waren.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hämatologische Ereignisse
Bei mit TAGRISSO behandelten Patienten wurden zu einem frühen Zeitpunkt während der Therapie Reduktionen der medianen Laborwerte der Leukozyten, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten beobachtet. Diese Werte stabilisierten sich im Laufe der Zeit und blieben dann oberhalb der unteren Normgrenze. Es wurde von unerwünschten Ereignissen in Form von Leukopenie, Lymphopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie berichtet. Diese waren überwiegend von leichtem oder moderatem Schweregrad und führten in der Mehrheit der Fälle nicht zu einem Behandlungsunterbruch.
Gastrointestinale Effekte
Diarrhoe wurde in der ADAURA, FLAURA-, FLAURA2 und den AURA-Studien (TAGRISSO-Monotherapie; N=1813) bei 47% der Patienten berichtet, von denen 37% Grad-1-Ereignisse, 8.6% Grad 2 und 1.4 % Grad-3-Ereignisse waren; Ereignisse der Grade 4 oder 5 wurden nicht berichtet. Dosisreduktion war bei 0.5% der Patienten und Unterbrechung der Dosierung war bei 1.9% der Patienten erforderlich. Vier Ereignisse (0.2%) führten zum Abbruch der Therapie. In der ADAURA-, FLAURA, FLAURA2- (Monotherapie-Arm) und der AURA3-Studie betrug für Ereignisse des Grades 2 die mittlere Zeit bis zum Auftreten jeweils 22 Tage, 19 Tage, 22 Tage bzw. 22 Tage und die mittlere Dauer jeweils 11 Tage, 19 Tage, 17 Tage bzw. 6 Tage.
Pneumonitis und Strahlenpneumonitis
Die klinische Präsentation einer Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. In der LAURA-Studie trat bei 80 Patienten (56 %) in der TAGRISSO-Gruppe und 28 Patienten (38 %) in der Placebo-Gruppe Pneumonitis (mit ILD/Pneumonitis und Strahlenpneumonitis) einschliesslich Grad 3-4 (3.5 % bzw. 0 %) und Grad 5 (0.7 % bzw. 0 %) auf.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Von den insgesamt 1813 Patienten, die an den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 und AURA (TAGRISSO-Monotherapie) teilnahmen, waren 42% 65 Jahre oder älter, und 11% davon waren 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren wurden häufiger unerwünschte Wirkungen gemeldet, die zu einer Anpassung der Dosierung des Prüfpräparats (Unterbrechungen oder Reduktionen) führten, als bei Patienten <65 Jahren (15% versus 10%). Die Art der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war vergleichbar und unabhängig vom Alter. Ältere Patienten meldeten mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (12% versus 9%).
Von den 276 Patienten, die an der FLAURA2-Studie teilnahmen und TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie erhielten, waren 38 % 65 Jahre alt oder älter, und 8 % davon waren 75 Jahre alt oder älter. Patienten im Alter von ≥75 Jahren, die TAGRISSO in Kombination Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie erhielten, berichteten häufiger über das Auftreten von ILD (21.7 %) als Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren (3.7 %; N = 81) und Patienten im Alter von < 65 Jahren (0.6%; N = 172). Die Daten für diese Patientenpopulation im Alter von ≥75 Jahren (N = 23) sind aufgrund der Populationsgrösse begrenzt. Ältere Patienten berichteten ähnlich häufig über unerwünschte Wirkungen von Grad 3 oder höher wie jüngere Patienten (39 % versus 38 %). Ereigisse von CTCAE-Grad 5 wurden von 3.5 % (6/172) der Patienten unter 65 Jahren, 9.9 % (8/81) der Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren und 4.3 % (1/23) der Patienten über 75 Jahren berichtet. Von den 143 Patienten, die nach Platin-basierter Radiochemotherapie mit TAGRISSO behandelt wurden, waren 62 Patienten ≥65 Jahre und 13 Patienten ≥75 Jahre alt. Ältere Patienten (≥65 Jahre) gaben im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Rate unerwünschter Wirkungen vom Grad 3 oder höher an (16% gegenüber 5%). Dosisanpassungen aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurden von einem höheren Anteil der Patienten im Alter von ≥65 Jahren als der Patienten unter 65 Jahren berichtet (18% gegenüber 12%).
Geringes Körpergewicht
Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg), die TAGRISSO-Monotherapie (80 mg) erhielten, berichteten häufiger unerwünschte Ereignisse des Grades ≥3 (48% gegenüber 35%) und QTc-Verlängerung (13% gegenüber 6%) als Patienten mit einem höheren Körpergewicht (≥50 kg).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.