Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Ansprechrate auf die Kombination war bei Patienten, die unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor eine Krankheitsprogression gezeigt hatten, deutlich niedriger als bei Patienten ohne eine solche Vorbehandlung. Deshalb sollten bei Patienten, die unter vorausgehender Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor Krankheitsprogression gezeigt hatten, andere Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden, bevor die Kombination verabreicht wird.
Zusätzliche Informationen bezüglich Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Dabrafenib finden Sie in der Dabrafenib Fachinformation.
Neue Malignitäten
Bei der Kombination von Mekinist und Dabrafenib können neue Malignitäten, sowohl kutane als auch nicht-kutane, auftreten.
Hyperglykämie
In klinischen Studien mit Mekinist, die mit Dabrafenib verabreicht wurden, benötigten 15% der Patienten mit Diabetes in der Vorgeschichte, die Mekinist mit Dabrafenib erhalten hatten, eine intensivere hypoglykämische Therapie. Hyperglykämie 3. und 4. Grades trat bei 2% der Patienten auf. Überwachen Sie den Serumglucosespiegel zu Beginn und falls klinisch angemessen, wenn Mekinist bei Patienten mit bereits bestehendem Diabetes oder Hyperglykämie mit Dabrafenib verabreicht wird.
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
In verschiedenen klinischen Studien mit Mekinist traten bei 2% der Patienten ILD oder Pneumonitis auf. Mekinist muss bei Patienten mit neuen oder fortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befunden, einschliesslich Husten, Atemnot, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, bis zur klinischen Abklärung ausgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD oder Pneumonitis diagnostiziert wird, muss Mekinist dauerhaft abgesetzt werden.
Kutanes Plattenepithelkarzinom (cutaneous Squamous Cell Carcinoma, cuSCC)
Fälle von cuSCC (darunter auch diejenigen, die als Subtyp Keratoakanthom oder gemischtes Keratoakanthom klassifiziert werden) wurden bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, berichtet.
In einer Phase-3-Studie trat cuSCC bei 2 % der Patienten auf, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielten, und bei 9 % der Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie erhielten. Die mittlere Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens von cuSCC im Kombinationstherapie-Arm betrug 222 Tage (bei einer Zeitspanne von 56 bis 328 Tagen) und 57 Tage (bei einer Zeitspanne von 9 bis 169 Tagen) im Dabrafenib-Monotherapie-Arm.
Vor dem Behandlungsbeginn mit Dabrafenib sollte eine Hautuntersuchung durchgeführt werden, ebenso während der Behandlung mit Dabrafenib alle 2 Monate während der gesamten Therapie. Die Überwachung sollte jeden 2. bis 3. Monat für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib weitergeführt werden oder so lange, bis eine neue antineoplastische Therapie begonnen wird.
Fälle von cuSCC sollten durch dermatologische Exzision behandelt werden, eine Änderung der Behandlung ist nicht erforderlich. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt sofort zu informieren, wenn sich neue Läsionen bilden.
Blutungen
Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse in kritische Körperbereiche und Organe, sind bei Patienten aufgetreten, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien mit dieser Kombination wurden in 17% der Patienten Blutungen berichtet, 3% der Patienten hatten gastrointestinale Blutungen. Sechs von 559 Patienten (1%) mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei Fälle wurden in einer Studie MEK115306 (COMBI-d) und drei in einer Studie MEK116513 (COMBI-v) beobachtet. Bei der adjuvanten Behandlung des Melanoms traten in der Phase-III-Studie keine tödlich verlaufenden Blutungsereignisse auf.
Zwei von 93 Teilnehmern (2 %), die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung).
Wenn Patienten Symptome einer intrakraniellen Blutung entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.
Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.
Bei Blutungen vom Grad 4 ist Mekinist dauerhaft abzusetzen, ebenso bei Grad 3 Blutungen, die sich nicht bessern.
Neues Primärmelanom
In einem Fall wurden in einer Phase-3-Studie bei einem Patienten, der Mekinist in Kombination mit Dabrafenib erhielt, neue Primärmelanome gemeldet, die 110 Tage nach Studienbeginn auftraten (< 1 %). Fälle von neuen Primärmelanomen können durch Exzision behandelt werden, eine Änderung der Behandlung ist nicht erforderlich. Die Überwachung von Hautläsionen sollte in gleicher Weise wie bei cuSCC erfolgen.
Nicht-kutane sekundäre/rezidivierende Malignität
In-Vitro-Experimente haben eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase Signalwegs in BRAF-Wildtyp-Zellen mit RAS-Mutationen bei einer Exposition gegenüber BRAF-Inhibitoren gezeigt, was zu einem erhöhten Risiko nicht-kutaner Malignitäten bei mit Dabrafenib behandelten Patienten führen kann. Bei BRAF-Inhibitoren wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignomen festgestellt. Patienten sollten gemäss klinischer Notwendigkeit überwacht werden. Vor der Fortführung der Behandlung mit Dabrafenib bei Patienten mit nicht-kutaner Malignität mit RAS-Mutation sollten die Vorteile und Risiken in Betracht gezogen werden. Unter der Kombinationstherapie von Mekinist mit Dabrafenib sind keine Dosisanpassungen für Mekinist erforderlich.
Nach dem Absetzen von Dabrafenib sollte die Überwachung nicht-kutaner sekundärer/rezidivierender Malignome mindestens 6 Monate weitergeführt werden, oder so lange, bis eine neue antineoplastische Therapie begonnen wird.
Pyrexie
In den klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde über das Auftreten von Pyrexie berichtet. Die Mehrheit der Pyrexie-Ereignisse trat innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Etwa ein Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, zeigte drei oder mehr Ereignisse. Pyrexie kann von schwerem Schüttelfrost, Dehydration und Hypotonie begleitet werden, was in manchen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führen kann. Während und nach schweren Pyrexie-Ereignissen sollte das Serum-Kreatinin und die Nierenfunktion überwacht werden. Es wurden schwerwiegende, nicht infektiöse febrile Ereignisse beobachtet. Diese Ereignisse haben in klinischen Studien gut auf Dosisunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen sowie auf unterstützende Versorgung angesprochen (inklusive der Verabreichung von nicht-steroidalen und steroidalen Antipyretika). Ein studienübergreifender Vergleich bei 1810 Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigte eine Verringerung der Inzidenz von hochgradiger Pyrexie und anderen pyrexiebezogenen unerwünschten Ereignissen, wenn die Behandlung sowohl mit Mekinist als auch mit Dabrafenib unterbrochen wurde, im Vergleich zu einer Unterbrechung nur von Dabrafenib. Daher wird eine Unterbrechung sowohl von Mekinist als auch von Dabrafenib empfohlen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
Siehe die Fachinformation von Dabrafenib für die weiteren Informationen zur Behandlung von Pyrexie (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kolitis und Perforation des Magens oder der Darmwand (Magen-/Darmdurchbruch)
Kolitis und eine Perforation des Magens oder der Darmwand (Magen-/Darmdurchbruch), einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, sind bei Patienten aufgetreten, die Mekinist als Monotherapie und in Kombination mit Dabrafenib einnahmen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Mekinist als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib muss bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Magen-/Darmdurchbruch (Perforation), einschliesslich einer Vorgeschichte von Divertikulitis, Metastasen des Gastrointestinaltrakts mit Vorsicht angewendet werden und die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen das Risiko einer gastrointestinalen Perforation mit sich bringen (z.B. Bevacizumab, Aflibercept und andere Angiogenese-Inhibitoren), ist zu vermeiden.
Wenn bei Patienten Symptome einer Kolitis oder eines Magen- oder Darmdurchbruchs auftreten, ist eine umgehende medizinische Versorgung notwendig.
LVEF-Reduktion/Linksventrikuläre Dysfunktion
Unter Mekinist, in Kombination mit Dabrafenib, wurde eine Senkung der LVEF gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien lag die mediane Zeit bis zum Beginn des ersten Auftretens von linksventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz und LVEF-Abfall bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, zwischen zwei und fünf Monaten. Mekinist sollte bei Patienten mit Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten, mit Vorsicht angewendet werden. Die LVEF sollte bei allen Patienten vor Einleitungder Mekinist-Behandlung, einen Monat nach Beginn der Therapie und danach in ungefähr 3-monatigen Abständen während der Behandlung beurteilt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
EKG
Mekinist als Monotherapie beeinflusst nicht oder nur geringgradig das QTc-Intervall. Dagegen wird unter Mekinist eine Senkung der Herzfrequenz sowie eine Verlängerung des PR Intervalls beobachtet.
Die Kombination von Mekinist mit Dabrafenib ist nicht in einer gezielten Studie bezüglich QTc Intervall untersucht worden.
Sehstörungen
Mit Mekinist wurden Erkrankungen im Zusammenhang mit Sehstörungen, insbesondere Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED), Chorioretinopathie und Netzhautvenenverschluss (RVO), beobachtet. In den klinischen Studien mit Mekinist wurde über Symptome wie Verschwommensehen, verminderte Sehschärfe und sonstige Sehstörungen berichtet. Mekinist wird bei Patienten mit anamnestisch bekannter RVO nicht empfohlen.
Zu Beginn und während der Behandlung mit Mekinist sollte, falls klinisch erforderlich, eine umfassende ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden. Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wird zu einer prompten ophthalmologischen Abklärung geraten. Wird eine retinale Anomalie festgestellt, sollte die Behandlung mit Mekinist umgehend unterbrochen werden und eine Überweisung an einen Netzhautspezialisten ist in Betracht zu ziehen. Falls eine RPED oder Chorioretinopathie diagnostiziert wird, sollte nach dem Dosismodifikationsschema in Tabelle 1 und 2 des Abschnitts «Dosierung/Anwendung» vorgegangen werden. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden.
Hautausschlag
In klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib kam es bei ca. 20 - 30 % der Patienten zu einem Hautausschlag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mehrheitlich waren diese Fälle vom Schweregrad 1 oder 2 und erforderten weder eine Unterbrechung der Behandlung noch eine Dosisreduktion.
Schwere unerwünschte Hautreaktionen
Es wurde über Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen (SCARS, severe adverse skin reactions) unter der Therapie mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib berichtet. Zu diesen gehören u.a. das Stevens-JohnsonSyndrom und die Arzneimittelreaktion mit systemischen Symptomen und Eosinophilie (DRESS, drug reaction with systemic symptoms and eosinophilia), welche lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Daher müssen die Patienten vor Beginn der Behandlung über die jeweiligen Anzeichen und Symptome aufgeklärt werden. Während der Therapie sollten die Patienten engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Falls Anzeichen und Symptome einer schweren unerwünschten Hautreaktion auftreten, müssen Mekinist und Dabrafenib abgesetzt werden
Tiefenvenenthrombose (TVT)/Lungenembolie (LE)
TVT und LE können bei Anwendung von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib auftreten. Wenn Patienten Symptome einer Lungenembolie oder Tiefenvenenthrombose entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.
Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)
In der Erfahrung nach der Markteinführung von Mekinist in Kombination mit Tafinlar (dabrafenib) wurde HLH beobachtet. HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Entzündung wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenien, Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Die Symptome treten in der Regel innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der Behandlung auf, ein späteres Auftreten ist aber möglich. Bei Verdacht auf HLH sollte die Behandlung unterbrochen werden. Nach Bestätigung von HLH sollte die Behandlung abgebrochen und eine geeignete HLH-Behandlung eingeleitet werden.
Tumorlysesyndrom (TLS)
Bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Tafinlar behandelt wurden, sind Fälle von TLS, einschliesslich tödlich verlaufender Fälle, berichtet worden. Zu den Risikofaktoren für TLS gehören schnell wachsende Tumore, eine hohe Tumorlast, Nierenfunktionsstörungen und Dehydrierung. Patienten mit Risikofaktoren für TLS sollten engmaschig überwacht werden. Eine Prophylaxe sollte in Betracht gezogen werden (z.B. intravenöse Flüssigkeitszufuhr und Behandlung hoher Harnsäurespiegel vor Beginn der Behandlung) und Patienten sollten je nach klinischer Indikation behandelt werden.
Fertilität
Zu den Auswirkungen von Trametinib auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Fertilitätsstudien an Tieren wurden zwar nicht durchgeführt, es konnten jedoch unerwünschte Wirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet werden (siehe «Präklinische Daten»). Trametinib beeinträchtigt möglicherweise die Fertilität beim Menschen.
Pädiatrische Population
Die sich in Entwicklung befindlichen pädiatrischen Patienten unterliegen einer potentiellen Langzeittherapie mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib. Gleichzeitig wirken beide Arzneimittel auf eine Signaltransduktionskette, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Zell- und Gewebeentwicklung spielt (siehe «Wirkungsmechanismus»). Vor diesem Hintergrund weisen die in der pädiatrischen Population vorliegenden Daten Limitationen auf (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
So liegen keine ausreichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der pädiatrischen Population vor. Die mediane Therapie- und Nachbeobachtungsdauer betrug in den relevanten klinischen Studien bisher ca. 24 respektive 26 Monate (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Langzeitfolgen der unter der kombinierten sehr häufig beobachteten unerwünschten Gewichtszunahmen sind derzeit unklar. Obwohl bisher keine Zunahme der Häufigkeiten sekundärer maligner Neoplasien in der pädiatrischen Population berichtet wurde, ist eine abschliessende Bewertung zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Für Kinder zwischen 1 und 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor.
Der Beitrag von Mekinist und Dabrafenib zur Wirksamkeit der Kombination bei pädiatrischen Patienten mit LGG ist unklar, da ein direkter Vergleich zwischen Kombination und Monotherapien in einer ausreichend grossen Patientenpopulation fehlt.
Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
Die gemeinsamen Ausschlusskriterien für alle Studien zu Mekinist waren: Wildtyp-BRAF oder eine Nicht-V600-Mutation; Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko; Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung; Vorgeschichte oder Hinweise auf ein Retinopathierisiko. Studienspezifische Ausschlusskriterien finden Sie im Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».
Hilfsstoffe
Sulfobutylbetadex-Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 100 mg Cyclodextrin pro mL. Wenden Sie dieses Arzneimittel nicht bei Kindern unter 2 Jahren an, es sei denn, Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin hat es empfohlen.
Methylparahydroxybenzoat (E218)
Kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
Kalium
Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro 2 mg Trametinib (Maximaldosis), d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».
Natrium
Filmtabletten
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
Dieses Arzneimittel enthält 79.2 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro 2 mg Trametinib (Maximaldosis). Dies entspricht 4% der für eine oder einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.