Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AC13
Wirkungsmechanismus
Ixekizumab ist ein für Interleukin-17A selektiver, rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper. Ixekizumab ist ein aus CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellter modifizierter monoklonaler IgG4 Antikörper, der mit hoher Affinität (<3 pM) und Spezifität an das proinflammatorische Zytokin Interleukin 17A (sowohl an das IL-17A als auch das Heterodimer IL-17A/F) bindet. Erhöhte Werte von IL-17A wurden mit der Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Bei Psoriasis spielt der IL-17A-Ligand eine wichtige Rolle bei der überschiessenden Keratinozytenproliferation und -aktivierung. Die Neutralisierung von IL-17A durch Ixekizumab hemmt diese Wirkungen. Ixekizumab bindet nicht and die Liganden IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E oder IL-17F.
Ixekizumab hat eine geringe Fähigkeit zu Bindung an Fcγ Rezeptoren oder Komponenten des Komplementsystems. In-vitro durchgeführte Bindungsversuche bestätigten, dass Ixekizumab nicht an die humanen Fcγ Rezeptoren I, IIa und IIIa oder die Komplementkomponente C1q bindet.
Pharmakodynamik
Auf Grundlage der Daten einer Phase I Studie mit Biopsien, die aus Psoriasis-betroffener Haut entnommen wurden, gab es vom Ausgangswert bis Tag 43 einen dosisabhängigen Trend zur Verringerung von Epidermisdicke, Anzahl proliferierender Keratinozyten, T-Zellen und dendritischer Zellen sowie Verringerung der lokalen Entzündungsmarker. Als direkte Folge reduziert die Behandlung mit Ixekizumab Erythem, Verhärtung und Schuppung in Plaque-Psoriasis-Läsionen.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für eine Phototherapie oder systemische Therapie waren (UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde auch im Vergleich zu Etanercept untersucht (UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Patienten, die ursprünglich auf Taltz randomisiert wurden und die in Woche 12 einen static Physician Global Assesment Responder -Wert von 0 oder 1 (sPGA (0,1)) erreichten, wurden erneut auf Placebo oder Taltz für weitere 48 Wochen (UNCOVER-1 und UNCOVER-2) randomisiert. Auf Placebo, Etanercept oder Taltz randomisierte Patienten die sPGA (0,1) non Responder waren, erhielten Taltz für bis zu 48 Wochen.
Von den 3866 in diese placebokontrollierten Studien eingeschlossenen Patienten hatten 64% zuvor eine systemische Therapie erhalten (biologische, konventionelle systemische oder PUVA), 43.5% hatten zuvor eine Phototherapie erhalten, 49.3% eine konventionelle systemische Therapie und 26.4% eine biologische Therapie der Psoriasis. Von allen Patienten hatten 14.9% mindestens eine anti-TNF-alpha Behandlung bekommen, und 8.7% eine anti-IL-12/IL-23 Behandlung. Zu Studienbeginn hatten 23.4% der Patienten eine Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte.
Ausschlusskriterien:
Wesentliche Ausschlusskriterien, die einer Teilnahme an UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3 entgegen standen, waren die begleitende Anwendung von systemischen oder biologischen Psoriasis-Therapien oder Phototherapie, jede instabile schwerwiegende medizinische Störung oder Erkrankung ausgenommen Plaque Psoriasis, und jede derzeit bestehende oder kürzlich bestandene schwerwiegende Infektion. In UNCOVER-2 und UNCOVER-3 war jede vorherige Anwendung von Etanercept ein Ausschlusskriterium.
Die kombinierten primären Endpunkte in allen drei Studien waren der Anteil Patienten im Vergleich zu Placebo, die in Woche 12 ein PASI-75-Ansprechen (Psoriasis Area and Severity Index; PASI 75 = Verbesserung des PASI um mindestens 75%) und einen sPGA-Wert von 0 («frei von») oder 1 («minimal») erreichten. Der Baseline Medianwert des PASI für Patienten aller Therapiegruppen lag zwischen 17.4 und 18.3; 48.3% bis 51.2% der Patienten hatten einen baseline sPGA-Wert von «schwer» oder „sehr schwer“, und der Medianwert der itch Numeric Rating Scale (itch NRS) lag bei Baseline zwischen 6.3 und 7.1.
Tabelle 1. Klinisches Ansprechen nach 12 Wochen (NRI) aus UNCOVER-1, -2 und -3

Abkürzungen: n = Anzahl Patienten in dieser Kategorie; N = Anzahl Patienten in der Intent-to-treat Population; NA = nicht zutreffend; NRI = Non-Responder Imputation; NRS = numeric rating scale; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; Q2W = alle zwei Wochen; Q4W = all vier Wochen; sPGA = static Physician Global Assessment.
a p <0.001 im Vergleich zu Placebo
b p <0.001 im Vergleich zu Etanercept
c p <0.01 im Vergleich zu Placebo
UNCOVER-1 schloss 1296 Patienten ein. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) auf 12 Wochen Placebo oder Taltz (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Startdosis von 160 mg).
UNCOVER-2 schloss 1224 Patienten ein. Die Patienten wurden randomisiert (1:2:2:2) auf entweder 12 Wochen Placebo oder Taltz (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Startdosis von 160 mg) oder Etanercept 50 mg 2× wöchentlich.
UNCOVER-3 schloss 1346 Patienten ein. Die Patienten wurden randomisiert (1:2:2:2) auf entweder 12 Wochen Placebo oder Taltz (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Startdosis von 160 mg) oder Etanercept 50 mg 2× wöchentlich.
Die Dosierung 80 mg Q2W zeigte in allen Studien bei allen Endpunkten eine überlegene Wirksamkeit (siehe Tabellen oben), insbesondere bei hohen Graden der Hautverbesserung (PASI 90, PASI 100, sPGA 0) und bei der Reduktion des Juckreizes. Im Vergleich zu Placebo und Etanercept wurden in Woche 12 signifikant grössere Verbesserungen des Ausgangswerts gezeigt, bei Nagel Psoriasis (gemessen anhand des Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)), bei Kopfhaut Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI)) und bei palmoplantarer Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Palmoplantar Severity Index (PPASI)).
Taltz war mit einem raschen Einsetzen der Wirkung mit einer Reduktion des mittleren PASI in Woche 2 um >50% verbunden (Abbildung 1). Der Anteil der Patienten, der PASI 75 erreichte, war bereits in Woche 1 in allen drei Studien unter Taltz signifikant grösser als unter Placebo und unter Etanercept. Etwa 25% der mit Taltz behandelten Patienten erreichte bis Woche 2 einen PASI-Wert<5, mehr als 55% erreichten einen PASI-Wert <5 bis Woche 4 mit einem Anstieg auf 85% bis Woche 12 (im Vergleich zu 2.7%, 14% und 53% unter Etanercept). Signifikante Verbesserungen des Juckreiz-Schweregrades wurden in Woche 1 unter Taltz beobachtet.
Taltz zeigte auch einen günstigen Einfluss auf den Pruritus, der Placebo signifikant überlegen war.
Abbildung 1. PASI Werte, prozentuale Verbesserung bei jeder Visite nach der Baseline Visite (LOCF) in der Intent-to-treat Population während der Anfangsphase der Therapie (UNCOVER-2 und UNCOVER-3

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung, Körpergewicht, PASI Baseline Schweregrad und vorangegangener Therapie mit einem Biologikum, gezeigt. Die Ansprechrate nach 12 Wochen für mit Taltz 80 mg Q2W behandelten Patienten <100 kg bzw. ≥100 kg waren PASI 75 (90.1% bzw. 85.7%) und sPGA 0 oder 1 (84.5% bzw. 75.6%). Die Ansprechrate nach 12 Wochen für mit Taltz 80 mg Q4W behandelten Patienten <100 kg bzw. ≥100 kg waren PASI 75 (85.6% bzw. 74.2%) und sPGA 0 oder 1 (79.0% bzw. 67.4%). Das Ansprechen unterschied sich nicht bei Patienten mit Nagel Psoriasis, Psoriasis im Gesichtsbereich oder Kopfhaut Psoriasis zu Studienbeginn. Taltz war wirksam bei Patientenmit früheren systemischen Therapien, mit oder ohne vorherige Biologika/Anti-TNF-Exposition einschliesslich Patienten, die ein Therapieversagen unter einer Biologika/anti-TNF-Behandlung aufwiesen. Die Verbesserungen von sPGA und PASI Endpunkten bei Patienten mit begleitender Psoriasis Arthritis zu Studienbeginn waren ähnlich zu jenen der gesamten Population mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis. Etwa 45% der Patienten wiesen bei Studienbeginn Psoriasis im Gesichtsbereich auf. Von diesen Patienten waren 80.4% der mit Taltz behandelten Patienten in Woche 12 frei von Psoriasis im Gesichtsbereich.
Wirksamkeit bei Etanercept-Non-Respondern: Bei Patienten, die in Woche 12 der UNCOVER-2 als Etanercept-sPGA (0,1) Non-Responder angesehen wurden (N = 200) und die nach einer 4-wöchigen Auswaschphase auf Taltz 80 mg Q4W umgestellt wurden, erreichten nach 12 Wochen 73% einen sPGA (0,1) und 83.5% einen PASI 75.
Anhalten des Ansprechens bis Woche 60
Zur Beurteilung des anhaltenden Ansprechens wurden Patienten aus UNCOVER-1 und UNCOVER-2, die ursprünglich auf Taltz randomisiert worden waren und in Woche 12 angesprochen hatten (d.h. sPGA-Werte von 0 oder1) erneut auf eine der folgenden Therapien für weitere 48 Wochen, randomisiert: Placebo oder Taltz (80 mg alle vier oder zwölf Wochen [Q4W oder Q12W]). Patienten, die in Woche 12 einen sPGA(0,1) nicht erreicht hatten oder während der Erhaltungsphase einen Rückfall (sPGA ≥3) erlitten,erhielten anschliessend Taltz 80 mg Q4W.
Bei den sPGA (0,1) Respondern in Woche 12 (der kombinierten Studien UNCOVER-1 und UNCOVER-2)war der Anteil der Patienten, der dieses Ansprechen in Woche 60 aufrecht erhalten hatte bei Patienten unter Taltz 80 mg Q4W (71%) signifikant grösser im Vergleich zu Patienten unter Taltz 80 mg Q12W (35.5%) oder Placebo (7%).
Tabelle 2 zeigt die Ansprechraten der bei der erneuten Randomisierung auf die empfohlene Erhaltungsdosis von 80 mg Taltz alle 4 Wochen randomisierten Patienten in Abhängigkeit der randomisierten Dosis zu Studienbeginn.
Tabelle 2. Anhaltendes Ansprechen und Wirksamkeit in Woche 60 (kombinierte Ergebnisse aus den Studien UNCOVER-1 und UNCOVER-2; NRI)

Abkürzungen: N = Anzahl Patienten in der Analysenpopulation; NRI = Non-Responder Imputation
Von den sPGA (0,1) Respondern in Woche 12, die der Erhaltungstherapie Taltz 80 mg Q4W zugeordnet wurden, hatten, in Woche 60, 76.4% einen PASI <5 beibehalten oder erreicht. Die Verbesserung des Juckreiz-Schweregrades hielt bei den Taltz Patienten, die in Woche 12 zu den sPGA (0,1) Respondern gehörten, bis Woche 60 an. Im Hinblick auf das anhaltende Ansprechen bis Woche 60 war Taltz wirksam bei Patienten mit früherer systemischer Therapie, mit oder ohne vorherige Biologika/Anti-TNF-Exposition einschliesslich Patienten, die ein Therapieversagen unter einer Biologika/anti-TNF-Behandlung aufwiesen.
Von den sPGA (0,1) Respondern in Woche 12, die Placebo rerandomisiert wurden, betrug die Zeit bis zum Rückfall (sPGA ≥3) in den kombinierten UNCOVER-1 und UNCOVER-2 Studien 164 (95% CI [143, 169]) Tage. Von diesen Patienten erreichten 71.5% innerhalb von 12 Wochen nach erneutem Beginn mit Taltz 80 mg Q4W wieder einen sPGA-Wert von 0 oder 1.
Bei Patienten unter Taltz, die in Woche 12 zu den sPGA (0,1) Respondern gehörten, hielten auch die Verbesserungen bei Nagel Psoriasis, Kopfhaut Psoriasis und palmoplantarer Psoriasis bis Woche 60 an.
Quality of life/Patientenberichtete Ergebnisse
Für den DLQI (Dermatology Life Quality Index) wurden statistisch signifikante Verbesserungen in Woche 12 (Studien 1-3 ) gegenüber dem Ausgangswert gezeigt; die Verbesserungen blieben über 60 Wochen bestehen Taltz war mit signifikant grösseren Verbesserungen der Hautschmerzen, (gemessen anhand der visuellen Analogskala, VAS), verbunden.