Zusammensetzung

Wirkstoff: Lesinurad
Hilfsstoffe: Lactosemonohydrat, Color.: E 132 (Indigocarmin), E 133 (Brillantblau FCF), Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ovale, blaue Tabletten, 5,7 x 12,9 mm gross, mit der Prägung „LES200“ auf einer Seite.
Jede Filmtablette enthält 200 mg Lesinurad.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zurampic ist in Kombination mit Allopurinol, zur Behandlung der Hyperurikämie bei erwachsenen Patienten mit Gicht angezeigt, wenn die Serum-Harnsäure-Zielwerte mit Allopurinol allein nicht erreicht werden.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die empfohlene Dosis von Zurampic beträgt 200 mg 1x täglich (morgens) in Kombination mit Allopurinol. Die tägliche Höchstdosis von Zurampic ist 200 mg. Zurampic Tabletten müssen zusammen mit Allopurinol eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Zurampic muss zur gleichen Zeit wie die Allopurinol Morgendosis eingenommen werden.
Die empfohlene, tägliche Mindestdosis von Allopurinol beträgt 300 mg oder 200 mg bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (CrCL 30-59 ml/min). Wenn die Therapie mit Allopurinol abgebrochen werden muss, dann muss auch die Zurampic-Therapie abgebrochen werden.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die Nichtbeachtung dieser Anweisungen das Risiko für renale Ereignisse erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr (z.B. 2 Liter Flüssigkeit pro Tag) achten müssen.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Zurampic darf nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min), terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund des Wirkmechanismus ist Zurampic bei diesen Patienten möglicherweise nicht wirksam (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Behandlung mit Zurampic darf nicht bei nierentransplantierten Patienten initiiert werden. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCL 30 - 89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Therapie mit Zurampic sollte nicht bei einer CrCL<45 ml/min begonnen werden. Zurampic sollte mit grosser Vorsicht bei Patienten mit CrCL 30 - <45 ml/min angewendet werden. Vor Therapiebeginn mit Zurampic sollte die Nierenfunktion überprüft und im Therapieverlauf regelmässig kontrolliert werden. Eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion ist bei Patienten mit CrCL <60 ml/min empfohlen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Zur Anwendung von Zurampic bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Eine altersbedingte Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»), jedoch ist es wahrscheinlicher, dass ältere Patienten eine verminderte Nierenfunktion haben werden. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten ≥75 Jahre vor.
Sekundäre Hyperurikämie
Es wurden keine Studien an Patienten mit sekundärer Hyperurikämie (einschliesslich Transplantatempfängern) durchgeführt.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zurampic sollte morgens zu einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen werden.
Lactoseintoleranz
Zurampic enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
·Patienten mit Tumorlyse- oder Lesch-Nyhan-Syndrom (siehe «Dosierung/Anwendung»).
·Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min), terminaler Niereninsuffizienz, nierentransplantierte oder dialysepflichtige Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Renale Ereignisse
Die Behandlung mit Zurampic 200 mg in Kombination mit Allopurinol war mit einer erhöhten Inzidenz von Erhöhungen des Serumkreatinins assoziiert. Die Ursache dieser Erhöhungen war die vermehrte renale Harnsäure-Exkretion. Nach Beginn der Behandlung mit Zurampic können renale Nebenwirkungen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine deutlich höhere Inzidenz von erhöhten Serumkreatininspiegeln und renalen Nebenwirkungen einschliesslich schwerwiegender unerwünschter Wirkungen wurde nach Gabe von 400 mg allein oder in Kombination mit Allopurinol beobachtet. Die höchste Inzidenz der unerwünschten Wirkungen wurde bei Zurampic als Monotherapie registriert, daher soll Zurampic nicht als Monotherapie angewendet werden. Die empfohlene maximale Dosis von Zurampic 200 mg soll nicht überschritten werden.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Zurampic bei Patienten mit einer geschätzten CrCL (eCrCL) <45 ml/min vor; daher sollte Zurampic bei Patienten mit einer CrCL 30 - <45 ml/min mit grosser Vorsicht angewendet werden.
Die Nierenfunktion soll vor Beginn der Zurampic -Behandlung untersucht und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden, unter Berücksichtigung der klinischen Veränderungen, wie renale Funktion bei Therapiebeginn, Wasserhaushalt, Begleiterkrankungen oder Begleitmedikation. Patienten mit einer Serumkreatininerhöhung auf mehr als das 1,5-fache vor Behandlungsbeginn sollen genau überwacht werden. Die Behandlung mit Zurampic soll unterbrochen werden, wenn das Serumkreatinin auf mehr als das Doppelte des vor Behandlungsbeginn gemessenen Werts ansteigt oder ein absoluter Serumkreatininwert über 4,0 mg/dL gemessen wird. Bei Patienten, die über Symptome berichten, die auf eine akute Harnsäure-Nephropathie hindeuten (Flankenschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen), ist die Behandlung zu unterbrechen und unverzüglich das Serumkreatinin zu messen. Ohne eine andere Erklärung für die auffälligen Serumkreatinin Werte sollte die Behandlung mit Zurampic nicht wieder aufgenommen werden.
Kardiovaskuläre Ereignisse
In klinischen Studien mit Zurampic wurden schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse (definiert als kardiovaskuläre Todesfälle, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein kausaler Zusammenhang mit Zurampic wurde nicht hergestellt.
Vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung
Zurampic wird aufgrund unzureichender Daten nicht empfohlen bei Patienten mit instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz (NYHA III-IV), unkontrolliertem Bluthochdruck sowie bei Patienten mit einem Herzinfarkt, Schlaganfall oder einer tiefen Venenthrombose innerhalb der letzten 12 Monate. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in einem stabilen Zustand sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis für jeden einzelnen Patienten auf kontinuierlicher Basis beurteilt werden. Es muss berücksichtigt werden, welche Vorteile oder Nachteile für die Therapie der Hyperurikämie im Vergleich zu einer möglichen Erhöhung des kardialen Risikos überwiegen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Akute Gichtanfälle (Gichtattacken)
Nach Beginn einer harnsäuresenkenden Therapie (einschliesslich Zurampic) können aufgrund der Senkung des Serum-Harnsäurespiegels und der darauffolgenden Mobilisation von Uratablagerungen im Gewebe Gichtanfälle auftreten. Eine Gichtanfallsprophylaxe wird empfohlen ab Beginn der Zurampic-Behandlung gemäss Guidelines.
Bei einem Gichtanfall muss Zurampic nicht abgesetzt werden. Der Gichtanfall ist gleichzeitig, den Bedürfnissen des Patienten entsprechend, zu behandeln.

Interaktionen

In Interaktionsstudien an gesunden Probanden und Gichtpatienten zeigte Lesinurad keine klinisch relevanten Interaktionen mit Colchicin, Naproxen, Indomethacin, Atorvastatin, Warfarin, Repaglinid, Tolbutamid oder Allopurinol.
Bei den Interaktionsstudien zwischen Lesinurad und Allopurinol wurde nur die 300 mg Allopurinol Dosis untersucht.
CYP2C9-Hemmer und CYP2C9 Induktoren
Die Exposition gegenüber Lesinurad ist bei gleichzeitiger Gabe mit CYP2C9-Hemmern erhöht. Bei Patienten, die mittelstarke CYP2C9-Hemmer (z. B. Fluconazol, Amiodaron) einnehmen, ist Zurampic mit Vorsicht anzuwenden.
Die Exposition gegenüber Lesinurad ist bei gleichzeitiger Gabe mit mässigen CYP2C9-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin) erniedrigt, was den therapeutischen Effekt von Zurampic verringern kann.
CYP3A-Substrate
In Interaktionsstudien mit Lesinurad und CYP3A-Substraten an gesunden Probanden senkte Lesinurad die Plasmakonzentrationen von Sildenafil und Amlodipin. Die Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die sensitive CYP3A-Substrate sind, kann durch Lesinurad verändert werden. Die mögliche Beeinträchtigung von Begleitmedikationen, die CYP3A-Substrate sind, sollte in Betracht gezogen und deren Wirksamkeit (z.B. Blutdruck und Cholesterinwerte) überwacht werden.
Epoxid-Hydrolasehemmer
In vitro-Studien deuten darauf hin, dass Lesinurad kein Epoxid-Hydrolasehemmer ist; allerdings können Hemmer der Epoxid-Hydrolase (z. B. Valproat, Valpromid) den Metabolismus von Lesinurad beeinflussen. Zurampic sollte nicht zusammen mit Epoxid-Hydrolasehemmern gegeben werden.
Salicylate
Salicylate in Dosierungen von mehr als 325 mg pro Tag können die harnsäuresenkende Wirkung von Lesinurad in Kombination mit Allopurinol abschwächen. Für Salicylat-Dosen bis 325 mg pro Tag (kardiovaskulärer Schutz) gibt es keine Einschränkungen.
Hormonelle Kontrazeptiva
Die Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva (oral, injiziert, transdermal und implantiert) ist bei gleichzeitiger Gabe von Lesinurad möglicherweise nicht zuverlässig. Frauen, die Zurampic einnehmen, sollten zusätzliche Verhütungsmethoden anwenden und sich nicht allein auf die hormonelle Empfängnisverhütung verlassen.
Transportersubstrate
Lesinurad hemmte in vitro die Transporter OATP1B1, OCT1, OAT1, OAT3 und BSEP mit IC50-Werten im Bereich von 3.5 – 50.4 µM, entsprechend mindestens etwa der 10-fachen Plasmakonzentration (freie Cmax = 0.39 µM).
Kinder und Jugendliche
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Zurampic bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben gewisse Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Eine Anwendung von Zurampic während der Schwangerschaft soll vermieden werden.
Stillzeit
Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Lesinurad in die Milch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Zurampic soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zurampic hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Zurampic wurde an 1331 Patienten beurteilt, die Lesinurad 200 mg oder 400 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (Allopurinol oder Febuxostat) erhielten, und basiert auf Daten von drei klinischen Studien mit einer medianen Behandlungsdauer von 11,3 Monaten. Von den 1331 Patienten erhielten 1050 eine Kombinationstherapie mit Allopurinol. Zusätzlich wurde die Sicherheit im Rahmen einer 6-monatigen Monotherapie-Studie mit Lesinurad 400 mg beurteilt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die unerwünschten Wirkungen werden nach Häufigkeit und Systemorganklasse angegeben. Bei der Einstufung werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: „sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (<1/10, ≥1/100), „gelegentlich“ (<1/100, ≥1/1.000), „selten“ (<1/1.000, ≥1/10.000), „sehr selten“ (<1/10.000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Influenza.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Exsikkose
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Gastroösophagealer Reflux.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenversagen*, eingeschränkte Nierenfunktion, Nephrolithiasis.
Untersuchungen
Häufig: Kreatinin im Blut erhöht.
* Beinhaltet folgende bevorzugte Begriffe: Nierenversagen, chronisches Nierenversagen und akutes Nierenversagen.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Renale Ereignisse
Lesinurad verursacht einen Anstieg der renalen Harnsäure-Exkretion, was zu einem vorübergehendem Anstieg des Serumkreatinins, renalen Nebenwirkungen und Nierensteinen führen kann. Diese renalen Nebenwirkungen traten häufiger bei Patienten, die mit 400 mg Lesinurad behandelt wurden, auf. Aus diesem Grund beträgt die empfohlene Maximaldosis von Lesinurad 200 mg 1x täglich in Kombination mit Allopurinol.
Die Anzahl der Patienten mit Serumkreatininerhöhungen während 12monatigen placebokontrollierten Studien mit Lesinurad in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Patienten mit Serumkreatininerhöhungen in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien unter Zurampic in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (XOI).

Renale Nebenwirkungen inklusive Serumkreatininerhöhungen, Niereninsuffizienz und Nephrolithiasis unter Lesinurad 200mg, 400mg oder Placebo in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Inzidenz renaler Nebenwirkungen und Nephrolithiasis in Placebo-kontrollierten klinischen Studien unter Zurampic in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (XOI).

* Beinhaltet folgende bevorzugte Begriffe: Nierenversagen, Nierenfunktionsbeeinträchtigung, chronisches Nierenversagen, akutes Nierenversagen und akute prärenale Insuffizienz.
Die Inzidenz der Meldungen der Serumkreatininerhöhungen war höher unter Lesinurad mit der höchsten Inzidenz bei der Dosis von 400 mg.
Renale Nebenwirkungen in Abhängigkeit der Nierenfunktion vor Therapiebeginn sind in der Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Inzidenz renaler Nebenwirkungen in Abhängigkeit von Nierenfunktionsstörungen beim Einschluss in Placebo-kontrollierten klinischen Studien unter Zurampic in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (XOI).

* Beinhaltet folgende bevorzugte Begriffe: Nierenversagen, Nierenfunktionsbeeinträchtigung, chronisches Nierenversagen, akutes Nierenversagen und akute prä-renale Insuffizienz.
Serumkreatininerhöhungen wurden häufiger bei Patienten unter Lesinurad in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor unabhängig von der Nierenfunktion bei Therapiebeginn registriert (Tabelle 3).
Renale Nebenwirkungen führten bei Patienten unter Lesinurad 200 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (1,2%) und Lesinurad 400 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (3,3%) versus Xanthinoxidase-Inhibitor alleine (1%) zu einem Beenden der Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwerwiegende renale Nebenwirkungen traten bei Patienten in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor unter Lesinurad 400 mg (1%) und Placebo (0,4%) auf, nicht jedoch bei Patienten unter Lesinurad 200 mg. Schwerwiegende renale Nebenwirkungen traten bei Patienten in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor sowohl unter Lesinurad 200mg als auch unter Lesinurad 400mg in unkontrollierten Langzeit-Verlängerungsstudien auf.
In einer 6-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit Lesinurad 400 mg traten renale Nebenwirkungen wie Niereninsuffizienz (9,3%), Serumkreatininerhöhungen (8,4%) und Nephrolithiasis (0,9%) und schwerwiegende renale Nebenwirkungen (einschliesslich vorübergehendem akutem Nierenversagen) bei 4,7% der Patienten unter Lesinurad 400 mg allein und bei keinem Patienten unter Placebo auf (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die schwerwiegenden Nebenwirkungen traten nur unter der Lesinurad 400 mg wie folgt auf: Niereninsuffizienz 1,9%, akutes Nierenversagen 1,9% und Nierenfunktionsstörung 0,9%.
Serumkreatininerhöhungen auf das 1,5-fache und mehr traten bei 24,3% der Patienten, die Lesinurad 400 mg bekamen auf und bei keinem Patienten mit Placebo.
Patienten mit Nierensteinen in der Vorgeschichte konnten in die 12monatigen Studien mit Lesinurad in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor aufgenommen werden. In diesen Studien traten Nierensteine als unerwünschte Wirkungen (am häufigsten: Nephrolithiasis) bei Patienten unter Lesinurad 200 mg (0,6%), Lesinurad 400 mg (2,5%) und Placebo (1,7%) auf.
Kardiovaskuläre Sicherheit
In den Phase 3 randomisierten kontrollierten Studien mit Lesinurad wurden kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle (kardiovaskuläre Todesfälle, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) als schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse definiert. In den randomisierten kontrollierten Studien betrug die Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (pro 100 Patientenjahre Exposition) 3 (0,71) (95% CI 0.23, 2.21) für Placebo, 4 (0,96) (95% CI 0.36, 2.57) für Lesinurad 200 mg und 8 (1,94) (95% CI 0.97, 3.87) für Lesinurad 400 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor. Ein kausaler Zusammenhang mit Zurampic wurde nicht hergestellt. Alle Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen, die mit Zurampic 200 mg behandelt wurden, wiesen in der Vorgeschichte Herzversagen, Schlaganfall oder Myokardinfarkt auf. Nachträgliche Analysen in einer Untergruppe von Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko vor Behandlungsbeginn (definiert als transitorische ischämische Attacke, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, periphere Verschlusskrankheit und/oder Schlaganfall) zeigten, dass die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse 1/52 für Placebo und 4/53 für Zurampic 200 mg in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor betrug.
Hypersensitivität
Überempfindlichkeitsreaktionen (Lichtdermatose, Lichtempfindlichkeitsreaktion, allergische Dermatitis, Pruritus und Urtikaria) wurden selten berichtet. Keine von diesen war schwerwiegend oder erforderte eine stationäre Aufnahme.
Andere besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eCRCL 30–89 ml/min) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit von Zurampic festgestellt.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung mit Lesinurad. Es liegen keine Daten über die spezifischen Symptome einer Überdosierung mit Lesinurad vor. Im Fall einer Überdosierung sollten die Patienten eine symptomatische und unterstützende Behandlung einschliesslich einer angemessenen Hydrierung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urikosurika
ATC-Code: M04AB05
Wirkmechanismus
Lesinurad inhibiert als selektiver Hemmer der Harnsäurerückresorption den Harnsäuretransporter URAT1. URAT1 ist für den grössten Teil der Rückresorption von filtrierter Harnsäure aus den Lumina der Nierentubuli verantwortlich. Durch die Hemmung von URAT1 verstärkt Lesinurad die Harnsäure-Exkretion und senkt dadurch die Serum-Harnsäure (serum uric acid = sUA). Ferner inhibiert Lesinurad auch OAT4, einen Harnsäuretransporter, der an der Entstehung der diuretisch-induzierten Hyperurikämie beteiligt ist.
Pharmakodynamische Wirkungen
Auswirkungen auf Harnsäurespiegel im Serum und Harnsäureausscheidung im Urin
Bei gesunden Probanden senkte Lesinurad den Harnsäurespiegel im Serum und erhöhte die renale Clearance und fraktionierte Ausscheidung von Harnsäure. Die mittlere Harnsäuresenkung im Serum nach einer Behandlung mit Zurampic 200 mg allein lag nach 6 Stunden bei etwa 46% bzw. nach 24 Stunden bei etwa 26%.
Wirkung auf die kardiale Repolarisation
Die Wirkung von Lesinurad auf die kardiale Repolarisation wurde anhand des QTc-Intervalls bei gesunden Probanden und Gichtpatienten bewertet. Lesinurad zeigte in Dosen von bis zu 1600 mg keine Wirkung auf das QTc-Intervall.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Lesinurad 200 mg und 400 mg 1x täglich in Kombination mit Allopurinol wurde in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (CLEAR1 und CLEAR2) an 1213 erwachsenen Patienten mit Hyperurikämie und Gicht untersucht. Beide Studien dauerten 12 Monate und die Patienten erhielten in den ersten 5 Monaten der Lesinurad-Behandlung eine Anfallsprophylaxe mit Colchicin oder NSAR.
Die empfohlene Zurampic Maximaldosis beträgt nur 200 mg 1x täglich in Kombination mit Allopurinol. (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Zurampic als Zusatz zu Allopurinol beim Nichterreichen der Serum-Harnsäure-Zielwerte
An CLEAR1 und CLEAR2 nahmen Gichtpatienten teil, die eine stabile Allopurinol-Dosis von mindestens 300 mg (N=1058 Patienten erhielten 300 mg, N=45 Patienten erhielten zwischen 300 mg und 600 mg, N=41 Patienten erhielten mehr als 600 mg Allopurinol) (oder 200 mg bei mässiger Nierenfunktionsstörung) erhielten, Serum-Harnsäurespiegel über 6,5 mg/dl aufwiesen und mindestens 2 Gichtanfälle innerhalb der letzten 12 Monate gehabt hatten. In beiden Studien hatten 61% der Patienten eine leichte oder mässige Niereninsuffizienz und bei 19% waren Tophi bei Studienbeginn vorhanden. Die Patienten setzten ihre Allopurinol-Behandlung mit einer Durchschnittsdosis von 310 mg (200 mg - 900 mg) fort und wurden im Verhältnis 1:1:1 für Lesinurad 200 mg, Lesinurad 400 mg oder Placebo 1x täglich randomisiert.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in CLEAR1 und CLEAR2 war der Anteil der Patienten, die in Monat 6 einen Serum-Harnsäure-Zielwert unter 6 mg/dl erreichten. In beiden Studien erreichten im Vergleich zu Patienten unter Placebo plus Allopurinol signifikant mehr Patienten unter Lesinurad 200 mg plus Allopurinol in Monat 6 einen Serum-Harnsäure-Zielwert unter 6 mg/dl (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Anteil von Patienten, die den Serum-Harnsäure-Zielwert (< 6mg/dl) unter Zurampic in Kombination mit Allopurinol in zwei Studien erreichten.

Bei Patienten, die in diesen Studien Thiaziddiuretika und niedrig dosiertes Aspirin erhielten, wurden übereinstimmende Reduktionen der Serum-Harnsäure-Werte beobachtet.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die erwarteten Unterschiede zwischen Zurampic und Placebo im Anteil der Patienten in den verschiedenen Kategorien von Nierenfunktionsstörungen, welche Serum-Harnsäure-Zielwerte erreicht haben, war grösstenteils konsistent mit den Ergebnissen in der gesamten Population der drei Studien. Jedoch waren nur begrenzt Daten von Patienten mit einem eCrCL von weniger als 45 ml/min verfügbar und es gab einen Trend zu einer Verringerung des Effekts mit abnehmender Nierenfunktion: in Patienten mit einem eCrCL von weniger als 45 ml/min, der geschätzte Unterschied zwischen Lesinurad 200 mg und Placebo im Anteil der Patienten, welche einen Serum-Harnsäure-Zielwert < 6.0 mg/dl im 6. Monat war 10% (95% KI: -17,37), verglichen mit 27% (95% KI: 9,45) in der Untergruppe mit einem eCrCL von 45 bis weniger als 60 ml/min und 30% (95% KI: 23,37) in der Untergruppe von 60 ml/min oder mehr, basierend auf den integrierten Daten der Studie 1 und Studie 2.
Klinische Ergebnisse - behandlungsbedürftige Gichtanfälle
In beiden pivotalen Studien von Zurampic in Kombination mit Allopurinol waren die Raten der behandlungsbedürftigen Gichtanfälle vom Ende des Monats 6 bis zum Ende des Monats 12 statistisch nicht unterschiedlich zwischen Lesinurad 200 mg in Kombination mit Allopurinol versus Allopurinol allein.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Lesinurad bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Lesinurad beträgt annähernd 100%. Lesinurad wird nach oraler Gabe rasch absorbiert. Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von Lesinurad in nicht nüchternem oder nüchternem Zustand wurden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) nach 1 bis 4 Stunden erreicht. Die Cmax- und AUC-Werte von Lesinurad stiegen proportional mit Einzeldosen von Lesinurad (5 bis 1200 mg) an. Nach mehrfacher 1x täglicher Gabe von Lesinurad lagen keine Hinweise auf eine zeitabhängige Veränderung der pharmakokinetischen Eigenschaften vor und die Dosisproportionalität blieb bestehen. Nach einer Einzeldosis Lesinurad 200 mg in nicht nüchternem Zustand betrug das geometrische Mittel für die Cmax und die AUC von Lesinurad 6 μg/ml bzw. 29 μg/h/ml. Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit sinkt die Cmax von Lesinurad im Vergleich zum nüchternen Zustand um bis zu 18%, die AUC bleibt jedoch unverändert. In klinischen Studien wurde Lesinurad mit einer Mahlzeit verabreicht.
Zurampic wird als eine 50:50-Mischung von Lesinurad-Atropisomeren angewendet. Das Verhältnis von Atropisomer 1 zu Atropisomer 2 AUC (0-24) war 44:56, da Atropisomer 1 einen umfangreicheren Metabolismus als Atropisomer 2 durchläuft. Dies führt zu einer geringeren Plasma-Exposition von Atropisomer 1 als von Atropisomer 2.
Verteilung
Lesinurad ist weitgehend (zu mehr als 98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Lesinurad im Steadystate betrug nach intravenöser Verabreichung etwa 20 l. Das mittlere Plasma-zu-Blut-Verhältnis der AUC und Cmax von Lesinurad betrug etwa 1,8. Das lässt darauf schliessen, dass die Radioaktivität vor allem im Plasmaraum verbleibt und nicht extensiv in rote Blutkörperchen penetriert oder partitioniert.
Biotransformation
Lesinurad ist einem oxidativen Metabolismus, vorwiegend durch Cytochrom P450 CYP2C9, unterworfen. Die Plasmaexpositionen der Metaboliten sind minimal (<10% des unveränderten Lesinurad). Es ist nicht bekannt, dass Metabolite zur harnsäuresenkenden Wirkung von Lesinurad beitragen. Ein kurzlebiger Oxid-Metabolit wird rasch durch mikrosomale Epoxidhydrolase (meH) in der Leber eliminiert und kann im Plasma nicht nachgewiesen werden.
Elimination
Die renale Clearance beträgt 25,6 ml/min (VK=56 %). Lesinurad verfügt über eine hohe Proteinbindung und hohe renale Clearance (im Vergleich zur typischen glomerulären Filtrationsrate beim Menschen). Dies deutet auf eine wichtige Rolle einer aktiven Sekretion bei der renalen Ausscheidung von Lesinurad hin. Innerhalb von 7 Tagen nach Gabe einer Einzeldosis von radiomarkiertem Lesinurad wurden 63% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis im Urin und 32% in den Fäzes gefunden. Die Radioaktivität im Urin wurde zum grössten Teil (>60% der Dosis) in den ersten 24 Stunden nachgewiesen. Etwa 30% der Dosis entfielen auf unverändertes Lesinurad im Urin. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) von Lesinurad betrug nach Gabe einer Einzeldosis etwa 5 Stunden. Lesinurad akkumuliert nicht nach Mehrfachgabe.
Linearität/Nichtlinearität
Nach mehreren Dosen Lesinurad einmal täglich ergab sich kein Nachweis einer zeitabhängigen Veränderung der pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Dosisproportionalität blieb erhalten.
In vitro-Untersuchung von Wechselwirkungen
Lesinurad wird vor allem durch CYP2C9 und mEH metabolisiert und zu einem kleineren Ausmass durch CYP1A1, CYP2C19 und CYP3A. In vitro ist Lesinurad ein Inhibitor von CYP2C8, aber nicht von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und mEH. Darüber hinaus ist Lesinurad ein in vitro Induktor von CYP2B6 und CYP3A via CAR/PXR. In vivo ist Lesinurad weder ein Inhibitor noch ein Induktor von CYP2C9 und 2C8, aber ein schwacher bis moderater Induktor von CYP3A. CYP2B6 wurde in vivo nicht untersucht.
Lesinurad ist ein Substrat von OATP1B1, OAT1, OAT3 und OCT1. In vitro ist Lesinurad ein Inhibitor von OATP1B1, OAT1, OAT3, OAT4 und OCT1 bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen. Jedoch wurde die in vivo Aktivität von OATP1B1, OAT1, OAT3 und OCT1 durch Lesinurad nicht beeinflusst. Lesinurad ist kein in vitro Inhibitor vom P-Glykoprotein, BCRP, OATP1B3, MRP2, MRP4, OCT2, MATE1 und MATE2-K.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
In der pharmakokinetischen Populationsanalyse der klinischen Daten von bis zu 12 Monaten behandelten Gichtpatienten wurde der Anstieg der Lesinurad-Exposition bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion auf etwa 12%, 31% bzw. 65% geschätzt.
Bei Personen mit Nierenfunktionsstörung betrug der Anstieg der Cmax und der AUC von Lesinurad nach Gabe einer Einzeldosis im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion 36% bzw. 30% (200 mg) bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eCrCL 60 bis 89 ml/min) und 20% bzw. 73% (200 mg) sowie 3% bzw. 50% (400 mg) bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eCrCL 30 bis 59 ml/min); bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min) waren die Werte um 13% höher bzw. 113% höher (400 mg).
Eingeschränkte Leberfunktion
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg Lesinurad an Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung war die Cmax von Lesinurad gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion vergleichbar und die AUC um 7% bzw. 33% erhöht. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) liegen keine klinischen Erfahrungen vor.
Langsame Metabolisierer für CYP2C9
Etwa die Hälfte einer oralen Dosis Lesinurad wird über den CYP2C9-Stoffwechsel ausgeschieden. Die Auswirkungen des CYP2C9-Genotyps auf die Pharmakokinetik von Lesinurad wurde bei 8 gesunden Probanden und 59 Gichtpatienten untersucht, die pro Tag zwischen 200 und 600 mg Lesinurad mit oder ohne Xanthin-Oxidase-Inhibitoren erhielten. Bei der 400-mg-Dosis wurde im Vergleich zu Personen mit extensivem CYP2C9-Metabolismus (CYP2C9 *1/*1 [N=41]) bei Personen mit intermediärem CYP2C9-Metabolismus (CYP2C9 *1/*3 [N=4]) eine erhöhte Lesinuradexposition nachgewiesen (AUC-Erhöhung um etwa 22 %). Dies galt auch bei Personen mit schlechtem CYP2C9-Metabolismus (CYP2C9 *3/*3 [N=1], AUC-Erhöhung um etwa 111 %). Die AUC-Erhöhung ging mit einer vermehrten Lesinurad-Ausscheidung über die Nieren einher. Die einzelnen Werte lagen jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Personen mit extensivem Metabolismus beobachtet wurde.
Bei Patienten, die aufgrund der Vorgeschichte oder Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten als langsame Metabolisierer für CYP2C9 bekannt sind oder ein solcher Verdacht besteht, sollte Zurampic mit Vorsicht angewendet werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Weitere spezielle Patientengruppen
Auf Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse haben Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und ethnische Gruppe keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lesinurad. Basierend auf pharmakokinetische Simulationsmodelle wird für Patienten mit einer mässigen Nierenfunktionsstörung und reduzierter CYP2C9-Aktivität (bei gleichzeitiger Gabe von einem CYP2C9-Inhibitor oder Langsam-Metabolisierer von CYP2C9) eine erhöhte AUC von circa 200 % im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion und unbeeinträchtigter CYP2C9-Aktivität vorausgesagt.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In Studien mit wiederholter Verabreichung waren Niere und Leber die Zielorgane der Toxizität mit degenerativen Nierenveränderungen bei Ratte und Maus, sowie Gallenganghyperplasie in den Langzeitstudien bei Ratte und Affe, deren Relevanz für den Menschen unklar ist.
In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurden beim Kaninchen nach maternotoxischer Dosis bei leicht supratherapeutischer Exposition Postimplantationsverluste beobachtet. Bei der Ratte führte Lesinurad bei den Nachkommen behandelter Muttertiere zu Entwicklungsverzögerung, allerdings bei einer Exposition deutlich über der therapeutischen Exposition.
Fertilität
Die Wirkung von Lesinurad auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Bei Ratten zeigte Lesinurad keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Im Originalbehälter nicht über 25°C lagern.

Zulassungsnummer

65925 (Swissmedic)

Packungen

Packungen mit 30 Filmtabletten à 200 mg. [B]
Packung mit 100 Filmtabletten à 200 mg. [B]

Zulassungsinhaberin

Grünenthal Pharma AG, Glarus Süd.

Stand der Information

November 2018