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Fachinformation zu Zurampic® 200 mg Filmtabletten:Grünenthal Pharma AG
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Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urikosurika
ATC-Code: M04AB05
Wirkmechanismus
Lesinurad inhibiert als selektiver Hemmer der Harnsäurerückresorption den Harnsäuretransporter URAT1. URAT1 ist für den grössten Teil der Rückresorption von filtrierter Harnsäure aus den Lumina der Nierentubuli verantwortlich. Durch die Hemmung von URAT1 verstärkt Lesinurad die Harnsäure-Exkretion und senkt dadurch die Serum-Harnsäure (serum uric acid = sUA). Ferner inhibiert Lesinurad auch OAT4, einen Harnsäuretransporter, der an der Entstehung der diuretisch-induzierten Hyperurikämie beteiligt ist.
Pharmakodynamische Wirkungen
Auswirkungen auf Harnsäurespiegel im Serum und Harnsäureausscheidung im Urin
Bei gesunden Probanden senkte Lesinurad den Harnsäurespiegel im Serum und erhöhte die renale Clearance und fraktionierte Ausscheidung von Harnsäure. Die mittlere Harnsäuresenkung im Serum nach einer Behandlung mit Zurampic 200 mg allein lag nach 6 Stunden bei etwa 46% bzw. nach 24 Stunden bei etwa 26%.
Wirkung auf die kardiale Repolarisation
Die Wirkung von Lesinurad auf die kardiale Repolarisation wurde anhand des QTc-Intervalls bei gesunden Probanden und Gichtpatienten bewertet. Lesinurad zeigte in Dosen von bis zu 1600 mg keine Wirkung auf das QTc-Intervall.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Lesinurad 200 mg und 400 mg 1x täglich in Kombination mit Allopurinol wurde in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (CLEAR1 und CLEAR2) an 1213 erwachsenen Patienten mit Hyperurikämie und Gicht untersucht. Beide Studien dauerten 12 Monate und die Patienten erhielten in den ersten 5 Monaten der Lesinurad-Behandlung eine Anfallsprophylaxe mit Colchicin oder NSAR.
Die empfohlene Zurampic Maximaldosis beträgt nur 200 mg 1x täglich in Kombination mit Allopurinol. (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Zurampic als Zusatz zu Allopurinol beim Nichterreichen der Serum-Harnsäure-Zielwerte
An CLEAR1 und CLEAR2 nahmen Gichtpatienten teil, die eine stabile Allopurinol-Dosis von mindestens 300 mg (N=1058 Patienten erhielten 300 mg, N=45 Patienten erhielten zwischen 300 mg und 600 mg, N=41 Patienten erhielten mehr als 600 mg Allopurinol) (oder 200 mg bei mässiger Nierenfunktionsstörung) erhielten, Serum-Harnsäurespiegel über 6,5 mg/dl aufwiesen und mindestens 2 Gichtanfälle innerhalb der letzten 12 Monate gehabt hatten. In beiden Studien hatten 61% der Patienten eine leichte oder mässige Niereninsuffizienz und bei 19% waren Tophi bei Studienbeginn vorhanden. Die Patienten setzten ihre Allopurinol-Behandlung mit einer Durchschnittsdosis von 310 mg (200 mg - 900 mg) fort und wurden im Verhältnis 1:1:1 für Lesinurad 200 mg, Lesinurad 400 mg oder Placebo 1x täglich randomisiert.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in CLEAR1 und CLEAR2 war der Anteil der Patienten, die in Monat 6 einen Serum-Harnsäure-Zielwert unter 6 mg/dl erreichten. In beiden Studien erreichten im Vergleich zu Patienten unter Placebo plus Allopurinol signifikant mehr Patienten unter Lesinurad 200 mg plus Allopurinol in Monat 6 einen Serum-Harnsäure-Zielwert unter 6 mg/dl (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Anteil von Patienten, die den Serum-Harnsäure-Zielwert (< 6mg/dl) unter Zurampic in Kombination mit Allopurinol in zwei Studien erreichten.

Studie

Zeitpunkt

Anteil von Patienten, die den Serum-Harnsäure-Zielwert erreichten (n/N[%])

Differenz zwischen Anteilen (95-%-KI)

Placebo + Allopurinol

Lesinurad 200 mg + Allopurinol

Lesinurad 200 mg gegenüber Placebo

Studie 1

Monat 6

56/201 (28%)

109/201 (54%)

0,26
(0,17; 0,36)

Studie 2

Monat 6

48/206 (23%)

113/204 (55%)

0,32
(0,23; 0,41)

Bei Patienten, die in diesen Studien Thiaziddiuretika und niedrig dosiertes Aspirin erhielten, wurden übereinstimmende Reduktionen der Serum-Harnsäure-Werte beobachtet.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die erwarteten Unterschiede zwischen Zurampic und Placebo im Anteil der Patienten in den verschiedenen Kategorien von Nierenfunktionsstörungen, welche Serum-Harnsäure-Zielwerte erreicht haben, war grösstenteils konsistent mit den Ergebnissen in der gesamten Population der drei Studien. Jedoch waren nur begrenzt Daten von Patienten mit einem eCrCL von weniger als 45 ml/min verfügbar und es gab einen Trend zu einer Verringerung des Effekts mit abnehmender Nierenfunktion: in Patienten mit einem eCrCL von weniger als 45 ml/min, der geschätzte Unterschied zwischen Lesinurad 200 mg und Placebo im Anteil der Patienten, welche einen Serum-Harnsäure-Zielwert < 6.0 mg/dl im 6. Monat war 10% (95% KI: -17,37), verglichen mit 27% (95% KI: 9,45) in der Untergruppe mit einem eCrCL von 45 bis weniger als 60 ml/min und 30% (95% KI: 23,37) in der Untergruppe von 60 ml/min oder mehr, basierend auf den integrierten Daten der Studie 1 und Studie 2.
Klinische Ergebnisse - behandlungsbedürftige Gichtanfälle
In beiden pivotalen Studien von Zurampic in Kombination mit Allopurinol waren die Raten der behandlungsbedürftigen Gichtanfälle vom Ende des Monats 6 bis zum Ende des Monats 12 statistisch nicht unterschiedlich zwischen Lesinurad 200 mg in Kombination mit Allopurinol versus Allopurinol allein.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Lesinurad bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

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