Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Zurampic wurde an 1331 Patienten beurteilt, die Lesinurad 200 mg oder 400 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (Allopurinol oder Febuxostat) erhielten, und basiert auf Daten von drei klinischen Studien mit einer medianen Behandlungsdauer von 11,3 Monaten. Von den 1331 Patienten erhielten 1050 eine Kombinationstherapie mit Allopurinol. Zusätzlich wurde die Sicherheit im Rahmen einer 6-monatigen Monotherapie-Studie mit Lesinurad 400 mg beurteilt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die unerwünschten Wirkungen werden nach Häufigkeit und Systemorganklasse angegeben. Bei der Einstufung werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: „sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (<1/10, ≥1/100), „gelegentlich“ (<1/100, ≥1/1.000), „selten“ (<1/1.000, ≥1/10.000), „sehr selten“ (<1/10.000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Influenza.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Exsikkose
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Gastroösophagealer Reflux.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenversagen*, eingeschränkte Nierenfunktion, Nephrolithiasis.
Untersuchungen
Häufig: Kreatinin im Blut erhöht.
* Beinhaltet folgende bevorzugte Begriffe: Nierenversagen, chronisches Nierenversagen und akutes Nierenversagen.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Renale Ereignisse
Lesinurad verursacht einen Anstieg der renalen Harnsäure-Exkretion, was zu einem vorübergehendem Anstieg des Serumkreatinins, renalen Nebenwirkungen und Nierensteinen führen kann. Diese renalen Nebenwirkungen traten häufiger bei Patienten, die mit 400 mg Lesinurad behandelt wurden, auf. Aus diesem Grund beträgt die empfohlene Maximaldosis von Lesinurad 200 mg 1x täglich in Kombination mit Allopurinol.
Die Anzahl der Patienten mit Serumkreatininerhöhungen während 12monatigen placebokontrollierten Studien mit Lesinurad in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Patienten mit Serumkreatininerhöhungen in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien unter Zurampic in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (XOI).

Renale Nebenwirkungen inklusive Serumkreatininerhöhungen, Niereninsuffizienz und Nephrolithiasis unter Lesinurad 200mg, 400mg oder Placebo in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Inzidenz renaler Nebenwirkungen und Nephrolithiasis in Placebo-kontrollierten klinischen Studien unter Zurampic in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (XOI).

* Beinhaltet folgende bevorzugte Begriffe: Nierenversagen, Nierenfunktionsbeeinträchtigung, chronisches Nierenversagen, akutes Nierenversagen und akute prärenale Insuffizienz.
Die Inzidenz der Meldungen der Serumkreatininerhöhungen war höher unter Lesinurad mit der höchsten Inzidenz bei der Dosis von 400 mg.
Renale Nebenwirkungen in Abhängigkeit der Nierenfunktion vor Therapiebeginn sind in der Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Inzidenz renaler Nebenwirkungen in Abhängigkeit von Nierenfunktionsstörungen beim Einschluss in Placebo-kontrollierten klinischen Studien unter Zurampic in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (XOI).

* Beinhaltet folgende bevorzugte Begriffe: Nierenversagen, Nierenfunktionsbeeinträchtigung, chronisches Nierenversagen, akutes Nierenversagen und akute prä-renale Insuffizienz.
Serumkreatininerhöhungen wurden häufiger bei Patienten unter Lesinurad in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor unabhängig von der Nierenfunktion bei Therapiebeginn registriert (Tabelle 3).
Renale Nebenwirkungen führten bei Patienten unter Lesinurad 200 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (1,2%) und Lesinurad 400 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (3,3%) versus Xanthinoxidase-Inhibitor alleine (1%) zu einem Beenden der Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwerwiegende renale Nebenwirkungen traten bei Patienten in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor unter Lesinurad 400 mg (1%) und Placebo (0,4%) auf, nicht jedoch bei Patienten unter Lesinurad 200 mg. Schwerwiegende renale Nebenwirkungen traten bei Patienten in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor sowohl unter Lesinurad 200mg als auch unter Lesinurad 400mg in unkontrollierten Langzeit-Verlängerungsstudien auf.
In einer 6-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit Lesinurad 400 mg traten renale Nebenwirkungen wie Niereninsuffizienz (9,3%), Serumkreatininerhöhungen (8,4%) und Nephrolithiasis (0,9%) und schwerwiegende renale Nebenwirkungen (einschliesslich vorübergehendem akutem Nierenversagen) bei 4,7% der Patienten unter Lesinurad 400 mg allein und bei keinem Patienten unter Placebo auf (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die schwerwiegenden Nebenwirkungen traten nur unter der Lesinurad 400 mg wie folgt auf: Niereninsuffizienz 1,9%, akutes Nierenversagen 1,9% und Nierenfunktionsstörung 0,9%.
Serumkreatininerhöhungen auf das 1,5-fache und mehr traten bei 24,3% der Patienten, die Lesinurad 400 mg bekamen auf und bei keinem Patienten mit Placebo.
Patienten mit Nierensteinen in der Vorgeschichte konnten in die 12monatigen Studien mit Lesinurad in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor aufgenommen werden. In diesen Studien traten Nierensteine als unerwünschte Wirkungen (am häufigsten: Nephrolithiasis) bei Patienten unter Lesinurad 200 mg (0,6%), Lesinurad 400 mg (2,5%) und Placebo (1,7%) auf.
Kardiovaskuläre Sicherheit
In den Phase 3 randomisierten kontrollierten Studien mit Lesinurad wurden kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle (kardiovaskuläre Todesfälle, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) als schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse definiert. In den randomisierten kontrollierten Studien betrug die Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (pro 100 Patientenjahre Exposition) 3 (0,71) (95% CI 0.23, 2.21) für Placebo, 4 (0,96) (95% CI 0.36, 2.57) für Lesinurad 200 mg und 8 (1,94) (95% CI 0.97, 3.87) für Lesinurad 400 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor. Ein kausaler Zusammenhang mit Zurampic wurde nicht hergestellt. Alle Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen, die mit Zurampic 200 mg behandelt wurden, wiesen in der Vorgeschichte Herzversagen, Schlaganfall oder Myokardinfarkt auf. Nachträgliche Analysen in einer Untergruppe von Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko vor Behandlungsbeginn (definiert als transitorische ischämische Attacke, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, periphere Verschlusskrankheit und/oder Schlaganfall) zeigten, dass die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse 1/52 für Placebo und 4/53 für Zurampic 200 mg in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor betrug.
Hypersensitivität
Überempfindlichkeitsreaktionen (Lichtdermatose, Lichtempfindlichkeitsreaktion, allergische Dermatitis, Pruritus und Urtikaria) wurden selten berichtet. Keine von diesen war schwerwiegend oder erforderte eine stationäre Aufnahme.
Andere besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eCRCL 30–89 ml/min) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit von Zurampic festgestellt.