Unerwünschte Wirkungen

Basierend auf einer Analyse aller erwachsenen Patienten mit chronischer ITP, die Eltrombopag in 3 kontrollierten und 2 unkontrollierten klinischen Studien erhalten haben, betrug die Gesamtinzidenz aller unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die mit Eltrombopag behandelt wurden, 82% (367/446). Die mittlere Dauer der Eltrombopag-Exposition in dieser Studienpopulation betrug 304 Tage und die Exposition in Patientenjahren 377.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten (1–17 Jahre) mit vorbehandelter chronischer ITP wurde in zwei Studien untersucht. PETIT2 (TRA115450) war eine 2-teilige, doppelblinde, offene, randomisierte und placebokontrollierte Studie. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten im randomisierten Teil der Studie bis zu 13 Wochen Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29). PETIT (TRA108062) war eine 3-teilige, offene, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Studie mit Kohortenstratifizierung. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten bis zu 7 Wochen Eltrombopag (n = 44) oder Placebo (n = 21) (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Anschliessend wurde in beiden Studien eine offene Behandlung über 24 Wochen durchgeführt. Die nachfolgend dargestellten Sicherheitsdaten stammen aus einem Sicherheitsset von Patienten während der randomisierten Studienphase (107 mit Eltrombopag behandelte Patienten vs. 50 mit Placebo behandelte Patienten), sowie zusätzlich relevanten Ereignissen aus der offenen Phase der beiden Studien.
ENABLE 1 (TPL103922 N=716) und ENABLE 2 (TPL108390 N=805) waren randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei thrombozytopenischen Patienten mit einer HCV-Infektion, die ansonsten für den Beginn einer antiviralen Therapie ungeeignet gewesen waren.
In den HCV-Studien bestand die Sicherheitspopulation aus den gepoolten Patienten der Studien ENABLE 1 und ENABLE 2 (Eltrombopag: N=955 und Placebo: N=484).
Die Sicherheit von Eltrombopag bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie wurde in einer einarmigen, offenen Studie (n = 43) untersucht, in der 11 Patienten (26%) länger als 6 Monate und 7 Patienten (16%) länger als 1 Jahr behandelt wurden.
Die häufigsten scherwiegenden Nebenwirkungen, die in den Erwachsenen ITP- oder HCV-Studien beobachtet wurden, waren Lebertoxizität sowie thrombotische/thromboembolische Ereignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen in den Erwachsenen ITP- oder HCP-Studien (welche in mindestens 10% der Patienten beobachtet wurden) umfassten: Kopfschmerzen, Anämie, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Husten, Nausea, Diarrhö, Alopezie, Pruritus, Myalgie, Pyrexie, Fatigue, Grippe-ähnliche Erkrankung, Asthenie, Schüttelfrost und peripheres Ödem.
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei pädiatrischen ITP-Patienten ≥1 Jahr (mit einer Auftretenshäufigkeit von mehr als 3% bei Eltrombopag und einer Auftretenshäufigkeit, die über der bei Placebo lag) waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Husten, Diarrhoe, Fieber, Rhinitis, Bauchschmerzen, Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Zahnschmerzen, Hautausschlag, erhöhte AST-Werte, Neutropenien, Lymphopenien, verminderter Hämoglobinwert und Rhinorrhoe. Zusätzlich traten abnormalen Laborwerte für Neutropenien, Lymphopenien und verminderter Hämoglobinwert in mindestens 3% mit Eltrombopag und eine Auftretenshäufigkeit höher als mit Placebo.
Die nachfolgenden gemäss MedDRA Klassifizierung wiedergegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den ITP Studien an Erwachsenen (n=446) und in den HCV Studien (n=955) sind gemäss folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
Erwachsenen ITP Studienpopulation
Die Patientenpopulation der ITP-Studie umfasste 446 Patienten, die gegenüber Eltrombopag exponiert wurden. Die mediane Dauer der Exposition betrug 304 Tage (min. 2 bis max. 898 Tage).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pharyngitis , Harnwegsinfektionen.
Gelegentlich: Influenza, Nasopharyngitis, Herpes im Mund-Rachen-Raum, Pneumonie, Sinusitis, Tonsillitis, Infektion der oberen Atemwege.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Rektosigmoidales Karzinom.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie, Anisozytose, Eosinophilie, hämolytische Anämie, Leukocytose, Myelozytose, Thrombozytopenie, erhöhte Hämoglobin-Werte, erhöhte Zahl stabkerniger Granulozyten, erniedrige Hämoglobin-Werte, Anwesenheit von Myelozyten, erhöhte Thrombozytenzahl, verringerte Zahl an weissen Blutkörperchen.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Anorexie, Hypokaliämie, Appetitlosigkeit, verstärkter Appetit, Gicht, Hypokalzämie, erhöhte Harnsäurewerte im Blut.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Schlafstörung, Angstzustände, Depressionen, Apathie, veränderter Gemütszustand, Traurigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%).
Häufig: Parästhesie.
Gelegentlich: Schwindel, Dysgeusie, Hypoästhesie, Schläfrigkeit, Migräne, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Dysästhesie, Hemiparese, Migräne mit Aura, periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Sprachschwierigkeiten, toxische Neuropathie, vaskuläre Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen
Häufig: Katarakt, Augentrockenheit.
Gelegentlich: Verschwommene Sicht, Linsentrübung, Astigmatismus, kortikaler Katarakt, Bindehautblutungen, Augenschmerzen, erhöhte Tränensekretion, Netzhautblutung, retinale Pigmentepitheliopathie, verringerte Sehschärfe, abnormale Tests auf verringerte Sehschärfe, Blepharitis und Keratokonjunktivitis sicca.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Ohrenschmerzen, Schwindel.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie, akuter Herzinfarkt, Herz-Kreislauf-Störungen, Zyanose, Palpitationen, Sinustachykardie, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose, Bluthochdruck, Embolie, Hitzewallungen, oberflächliche Thrombophlebitis, Hautrötungen, Hämatome, Blutung an der Einstichstelle.
Selten : Thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Epistaxis, Lungenembolie, Lungeninfarkt, Husten, nasale Beschwerden, oropharyngeale Bläschenbildung, oropharyngeale Schmerzen, Nasennebenhöhlenbeschwerden, Schlaf-Apnoe-Syndrom.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Nausea (11%), Diarrhoe (10%).
Häufig: Mundtrockenheit, Erbrechen, Verstopfung, Oberbauchbeschwerden
Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Blähbauch, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Zahnfleischbluten, Glossodynie, Hämorrhoiden, Blutungen im Mund, Bauchdeckenspannung, verfärbter Stuhl, Blähungen, Lebensmittelvergiftung, häufiger Stuhlgang, Hämatemesis, unangenehmes Gefühl im Mund.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: Erhöhte Messwerte von Alanin-Aminotransferase (ALT)*, erhöhte Messwerte von Aspartat-Aminotransferase (AST)*, erhöhte Bilirubinwerte im Blut, Hyperbilirubinämie, abnormale Leberfunktion.
Gelegentlich: Medikamenteninduzierte Leberschädigung, Hepatitis, Cholestase, Leberläsion, erhöhte Serum-Albuminwerte, erhöhte alkalische Phosphatase Werte im Blut, erhöhtes Gesamtprotein, verminderte Serum-Albuminwerte.
* ALT- und AST-Erhöhungen können gleichzeitig auftreten, wenn auch seltener
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Alopezie, Hautausschlag, Juckreiz.
Gelegentlich: Hautblutungen, Hyperhidrose, generalisierter Juckreiz, Nesselsucht, Dermatose, Petechien, Angstschweiss, Erythem, Melanose, Nachtschweiss, Pigmentstörungen, Hautverfärbungen, Hautschuppung, Gesichtsschwellung, Prellungen, Sonnenbrand.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen, muskuloskelettale Thoraxschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen.
Gelegentlich: Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten, Gefühl der Schwere.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenversagen, Leukozyturie, Lupusnephritis, Nykturie, Proteinurie, erhöhte Blutharnstoff-Werte, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, erhöhtes Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin, erhöhter pH Wert des Urins.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Fatigue, peripheres Ödem.
Gelegentlich: Brustschmerzen, Hitzewallungen, Schmerzen, Asthenie, inneres Unruhegefühl, unbestimmte Beschwerden, Wundentzündungen, grippeartige Erkrankung, Unwohlsein, Schleimhautentzündung, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Fieber, Fremdkörpergefühl, Gewichtszunahme.
ITP Studienpopulation bei Kindern und Jugendlichen 1-17 Jahre
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.
Häufig: Rhinitis, opportunistische Infektionen wie z.B. Pilzpneumonie, Pneumonie, subkutane Abszesse.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Verminderter Hämoglobinwert 24,3%, Lymphopenie 22,4%, Neutropenie 15,9% (siehe Abschnitt zu den Laborwerten).
Häufig: Anämie, Neutropenie Grad 4 (<500/µL).
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit, Vitamin D Mangel.
Augenerkrankungen
Häufig: Katarakt (doppelblinde und offene Phase der Studien zusammen berücksichtigt).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Rhinorrhoea.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig: Durchfall, Bauchschmerzen, Zahnschmerzen.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: Hepatobiliäre Ereignisse (Anstieg der Alanin-Aminotransferase ≥ dem 3-Fachen des oberen Grenzwertes, Anstieg der Aspertat-Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase-Werte im Blut, abnormale Alanin-Aminotransferase-Werte, abnormale Aspertat-Aminotransferase-Werte), Bilirubinerhöhung (siehe Abschnitt zu den Laborwerten).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ausschlag.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Pyrexie.
HCV Studienpopulation bei Erwachsenen (Eltrombopag in Kombination mit einer antiviralen Peginterferon-/Ribavirin-basierten Therapie)
Die Patientenpopulation in der HCV-Studie umfasste 955 Patienten, die gegenüber Eltrombopag exponiert wurden. Die mediane Dauer der Exposition betrug 182 Tage (min. 1 bis max. 365 Tage).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektionen, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Nasopharyngitis, Grippe, oraler Herpes, Gastroenteritis, Pharyngitis.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Häufig: Maligne Neoplasien der Leber.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (40%).
Häufig: Lymphopenie, hämolytische Anämie, verringerte Zahl an weissen Blutkörperchen, erniedrigte Hämoglobin-Werte, erniedrigte Neutrophilenzahl, erhöhte INR (international normalised ratio), verlängerte aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit, erhöhte Blutglukose-Werte, erniedrigtes Blutalbumin.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (18%).
Häufig: Hyperglykämie, abnormaler Gewichtsverlust.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (16%).
Häufig: Depression, Angstzustände, Schlafstörung, Verwirrtheit, Aufgeregtheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (21%).
Häufig: Benommenheit, Konzentrationsschwierigkeiten, Dysgeusie, hepatische Enzephalopathie, Lethargie, Erinnerungsstörung, Parästhesie.
Augenerkrankungen
Häufig: Katarakt, Netzhautsekretion, Augentrockenheit, Augen-Ikterus, Netzhautblutung.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Schwindel.
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums, und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (15%).
Häufig: Atemnot, oropharyngeale Schmerzen, Belastungsdyspnoe, Husten mit Auswurf.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Nausea (19%), Diarrhoe (19%).
Häufig: Erbrechen, Ascites, Abdominalschmerzen, abdominale Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Verstopfung, Blähungen, Zahnschmerzen, Stomatitis, gastroesophageale Refluxkrankheit, Hämorrhoiden, Abdominalbeschwerden, Gastritis, Ösophagusvarizen, Aphten, Ösophagusvarizen-Blutung.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: Leberversagen, Portalvenenthrombose, Medikamenteninduzierte Leberschädigung, Gelbsucht, Hyperbilirubinämie, erhöhte Bilirubinwerte im Blut
Erkrankungen der Haut und der Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Pruritus (15%), Alopezie (10%).
Häufig: Hautausschlag, trockene Haut, Ekzem, juckender Hautausschlag, Erythem, Hyperhidrose, generalisierter Pruritus, Nachtschweiss, Hautläsionen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Myalgie (12%).
Häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Knochenschmerzen.
Erkrankungen der Niere und Harnwege
Gelegentlich: Dysurie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (30%), Fatigue (28%), Grippe-ähnliche Erkrankung (18%), Asthenie (16%), Schüttelfrost (14%), peripheres Ödem (10%).
Häufig: Reizbarkeit, Schmerzen, Unwohlsein, Reaktionen an der Einstichstelle, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Ödem, Ausschlag an der Injektionsstelle, Thoraxbeschwerden, Juckreiz an der Einstichstelle, Gewichtsverlust.
SAA-Studienpopulation
In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei SAA wurden 43 Teilnehmer behandelt. Die Mehrheit der Teilnehmer erhielt eine Behandlung über mindestens 3 Monate. Zwölf (28%) und 9 (21%) Teilnehmer erhielten Eltrombopag über mehr als 6 bzw. 12 Monate, mit einer maximalen Dauer von 39 Monaten. Die mediane Zeit unter der Studienbehandlung betrug 3,6 Monate (Bereich: 2–39 Monate).
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (12%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (21%), Schwindel (14%).
Augenerkrankungen
Häufig: Katarakt.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (23%), Dyspnoe (14%), Oropharyngealschmerz (14%), Rhinorrhö (12%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Bauchschmerzen (12%), Diarrhö(21%), Übelkeit (33%).
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr häufig: Erhöhte Transaminasenwerte (12%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ekchymose (12%).
Häufig: Hautausschlag, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (12%), Muskelspasmen (12%), Schmerzen in den Extremitäten (19%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue (30%), Neutropenisches Fieber (14%), Schüttelfrost (12%), Pyrexie (14%).
In der einarmigen, offenen Studie zu SAA wurden Knochenmarkaspirate der Patienten auf zytogenetische Auffälligkeiten untersucht. Bei sieben Patienten wurde ein abnormer zytogenetischer Neubefund festgestellt, darunter waren 5 Patienten mit Veränderungen am Chromosom 7.
Veränderungen der Laborwerte bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1-17 Jahren in der ITP-Studienpopulation.
Hämatologische Veränderungen bei Kindern/Jugendlichen
Hämatologische Ereignisse: Während der randomisierten Studienphase (107 mit Eltrombopag behandelte Patienten vs. 50 mit Placebo behandelte Patienten) verringerte sich die Neutrophilenzahl (alle Grade) bei 15,9% der mit Eltrombopag behandelten Patienten im Vergleich zu 10,0% der mit Placebo behandelten Patienten, bei 2,8% bzw. 0% der Patienten kam es zu einer behandlungsbedingten Neutropenie vom Grad 4. Ein verringerter Hämoglobinwert wurde bei 24,3% der mit Eltrombopag behandelten Patienten und bei 20,0% der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt, die Lymphozytenzahl verringerte sich bei 22,4% der Eltrombopag behandelten Patienten und bei 18,0% der mit Placebo behandelten Patienten.
Erhöhungen der Leberwerte bei Kindern/Jugendlichen (hepatobiliäre Ereignisse): Während der randomisierten Periode (107 Eltrombopag behandelte Patienten vs. 50 mit Placebo behandelte Patienten) sind vordefinierte hepatobiliäre Laborkriterien (Aminotransferase-Anstieg ≥3× über den Normwert oder Gesamtbilirubin-Anstieg ≥1,5× über den Normwert oder alkalische Phosphatase-Anstieg ≥1,5× über den Normwert) bei 7,5% der mit Eltrombopag behandelten Patienten im Vergleich zu 2,0% der mit Placebo behandelten Patienten aufgetreten. Ein erhöhter ALT-Spiegel wurde bei 4,7% aller mit Eltrombopag und bei 0% der Placebo behandelten Patienten beobachtet. In der Altersgruppe der 6-11-jährigen Patienten wurden bei 9,3% der mit Eltrombopag behandelten Patienten 3-fach höhere Transaminase-Werte beobachtet, bei den mit Placebo behandelten Patienten waren es 0%.
Post-marketing
Die folgenden Nebenwirkungen von Eltrombopag wurden nach der Zulassung gemeldet. Dazu gehören Spontanberichte sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aus Registern, ISS (investigator sponsored studies), klinischen Studien zur Pharmakologie und explorativen Studien in nicht zugelassenen Indikationen.
Unbekannt Hautverfärbung*.
* Bei Patienten die Eltrombopag Dosen über 100 mg pro Tag einnehmen, wurden reversible Hautverfärbungen einschliesslich Hyperpigmentierung und Gelbfärbung beobachtet. Hautverfärbungen wurden insbesondere bei Patienten beobachtet, die Eltrombopag bei Indikationen einnehmen, die hohe Dosierungen von Eltrombopag erfordern, wie SAA.