PharmakokinetikDie Pharmakokinetik von ADYNOVI wurde in einer Crossover Studie mit ADVATE in 26 Patienten (18 Erwachsene und 8 Jugendliche) und in 22 Patienten (16 Erwachsene und 6 Jugendliche) nach einer 6 monatigen Behandlung mit ADYNOVI ermittelt. Für beide Präparate wurde eine Einzeldosis von 45 ± 5 IE/kg gebraucht. Die PK Parameter, aufgelistet pro Altergruppe (Erwachsene und Jugendliche) in den unterstehenden Tabellen, basieren auf Faktor-VIII-Plasmaaktivität gemessen mittels den Einstufen-Gerinnungstests.
ADYNOVI hat eine um das 1.4 bis 1.5-fach verlängerte Halbwertszeit, wie mittels des Einstufen-Gerinnungstests und chromogenen Assays bestimmt. Eine Erhöhung in AUC und einer Verminderung der Clearance verglichen mit dem Ausgangswirkstoff ADVATE wurde ebenfalls beobachtet. Die Incremental Recovery war mit beiden Präparaten vergleichbar.
Die Änderungen der pharmakokinetischen Parameter waren in beiden Gruppen, Erwachsene und Jugendliche, sowie zwischen dem Einstufen-Gerinnungstest und dem chromogenic substrate Assay, ähnlich.
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Pharmakokinetische Parameter bei Erwachsenen (18 Jahre und älter)
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PK-Parameter (Mittel ± SD)
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ADVATE bei Initialdosis
n = 18
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ADYNOVI bei Initialdosis
n = 18
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ADYNOVI ≥50 EDs
n = 16
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Terminale Halbwertszeit (h)
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10.83 ± 2.08
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14.69 ± 3.79
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16.39 ± 5.28
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MRT (h)
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13.41 ± 3.00
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20.27 ± 5.23
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21.09 ± 4.73
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Clearance (dl/kg*h)
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0.0388 ± 0.0124
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0.0227 ± 0.0084
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0.0237 ± 0.0077
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Incremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)*
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2.57 ± 0.43
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2.66 ± 0.68
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2.33 ± 0.55
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AUC0-Inf (I.E. * h/dl)
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1286 ± 390
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2264 ± 729
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2062 ± 575
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Vss (dl/kg)
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0.50 ± 0.11
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0.43 ± 0.11
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0.49 ± 0.17
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Cmax (I.E./dl)
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117 ± 20
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122 ± 29
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105 ± 25
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Tmax (h)
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0.033 ± 0.19
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0.46 ± 0.29
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0.38 ± 0.18
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Pharmakokinetische Parameter bei Jugendlichen (12 bis unter 18 Jahren)
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PK-Parameter (Mittel ± SD)
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ADVATE bei Initialdosis
(95% CI)
n = 8
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ADYNOVI bei Initialdosis
(95% CI)
n = 8
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ADYNOVI ≥50 EDs
(95% CI)
n = 6
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Terminale Halbwertszeit (h)
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9.45 ± 2.45
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13.43 ± 4.05
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15.06 ± 4.08
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MRT (h)
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11.63 ± 2.94
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17.96 ± 5.49
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19.47 ± 5.32
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Clearance (dl/kg*h)
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0.0607 ± 0.0305
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0.0387 ± 0.0331
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0.0275 ± 0.0096
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Incremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)*
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1.94 ± 0.52
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2.12 ± 0.60
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2.22 ± 0.88
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AUC0-Inf (I.E. * h/dl)
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902 ± 400
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1642 ± 752
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1868 ± 807
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Vss (dl/kg)
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0.67 ± 0.31
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0.56 ± 0.18
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0.51 ± 0.13
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Cmax (I.E./dl)
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89 ± 29
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95 ± 25
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100 ± 42
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Tmax (h)
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0.21 ± 0.04
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0.26 ± 0.10
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0.71 ± 1.16
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Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Parameter welche anhand der Daten von 39 Patienten unter 18 Jahren (intent-to-treat Analyse) berechnet wurden, sind für 14 Kinder (2 bis < 6 Jahre), für 17 ältere Kinder (6 bis < 12 Jahre) und für 8 Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) verfügbar (siehe untenstehende Tabellen).
Im Vergleich zu Erwachsenen war bei Kindern unter 12 Jahren die mittlere Clearance von ADYNOVI bezogen auf das Körpergewicht höher und die mittlere Halbwertszeit kürzer.
Eine höhere Dosierung kann bei Kindern unter 12 Jahren erforderlich sein.
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Pharmakokinetische Parameter bei pädiatrischen Patienten unter Verwendung des Einstufen-Gerinnungstests
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PK-Parameter (Mittel ± SD)
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Pädiatrische Studie
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Pivotale Studie bei Jugendlichen und Erwachsenen
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< 6 Jahre
n = 14
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6 bis < 12 Jahre
n = 17
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12 - < 18 Jahre
n = 8
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Design
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PK Population mit «Sparse Sampling»a
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Individuelle PK mit «Full Sampling»b
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Terminale Halbwertszeit (h)
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11.8 ± 2.43
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12.4 ± 1.67
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13.43 ± 4.05
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MRT (h)
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17.0 ± 3.50
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17.8 ± 2.42
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17.96 ± 5.49
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Clearance (ml/kg*h)
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3.53 ± 1.29
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3.11 ± 0.76
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3.87 ± 3.31
(2.73 ± 0.93)*
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Incremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)*
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nac
(1.89 ± 0.49)
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nac
(1.95 ± 0.47)
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2.12 ± 0.60
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AUC0-Inf (I.E. * h/dl)
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1947 ± 757
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2012 ± 45
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1642 ± 752
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Vss (dl/kg)
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56 ± 0.12
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0.54 ± 0.09
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0.56 ± 0.18
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Cmax (I.E./dl)
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nac
(115 ± 30)
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nac
(115 ± 33)
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95 ± 25
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Tmax (h)
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d
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d
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0.26 ± 0.10
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* Geschätzter Mittelwert und SD berechnet ohne einen Patienten, dessen geschätzte Clearance 11.8 ml/(kg·h) betrug. Median aller Patienten beträgt 2.78 ml/(kg·h).
a Populations PK-Modell mit 3 post-Infusions Proben basierend auf randomisierten drawing schedule.
b Individuelle PK mit 12 post-Infusions Proben.
c NA, nicht anwendbar, da incremental Recovery und Cmax bei Kindern durch eine individuelle PK bestimmt wurden. In Klammern die Resultate für die incremental Recovery und Cmax, welche durch individuelle PK bestimmt wurden.
d Tmax konnte nicht für Patienten in der pädiatrischen Studie berechnet werden da nur eine Probe innerhalb der ersten 3 Stunden nach Infusion entnommen wurde (15-30 Minuten post-Infusion)
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Pharmakokinetische Parameter bei pädiatrischen Patienten unter Verwendung des chromogenen Tests
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PK-Parameter (Mittel ± SD)
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Pädiatrische Studie
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Pivotale Studie bei Jugendlichen und Erwachsenen
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< 6 Jahre
n = 14
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6 bis < 12 Jahre
n = 17
|
12 - < 18 Jahre
n = 8
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Design
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PK Population mit «Sparse Sampling»a
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Individuelle PK mit «Full Sampling»b
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Terminale Halbwertszeit (h)
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13.0 ± 8.74
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11.9 ± 2.58
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13.80 ± 4.00
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MRT (h)
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18.7 ± 12.6
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17.2 ± 3.72
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17.73 ± 5.44
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Clearance (ml/kg*h)
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3.41 ± 3.14
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Incremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)*
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nac
1.90 ± 0.27
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nac
2.20 ± 0.38
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2.60 ± 0.69
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AUC0-Inf (I.E. * h/dl)
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2190 ± 1590
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2260 ± 514
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1900 ± 841
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Vss (dl/kg)
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0.91 ± 0.12
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1.33 ± 0.23
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0.49 ± 0.20
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Cmax (I.E./dl)
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nac
117 ± 16
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nac
130 ± 24
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117 ± 28
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Tmax (h)
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d
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d
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0.26 ± 0.14
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a Populations PK-Modell mit 3 post-Infusions Proben basierend auf randomisierten drawing schedule.
b Individuelle PK mit 12 post-infusions Proben.
c NA, nicht anwendbar, da incremental Recovery und Cmax bei Kindern durch eine individuelle PK bestimmt wurden. In Klammern die Resultate für die incremental Recovery und Cmax, welche durch individuelle PK bestimmt wurden.
d Tmax konnte nicht für Patienten in der pädiatrischen Studie berechnet werden da nur eine Probe innerhalb der ersten 3 Stunden nach Infusion entnommen wurde (15-30 Minuten post-Infusion)
Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass ADYNOVI eine verlängerte zirkulierende Halbwertszeit hat.
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