Präklinische Daten

Karzinogenese und Mutagenese
Ixazomib war nicht mutagen in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) und nicht klastogen in einem Mikronukleustest am Knochenmark von Mäusen. Ixazomib zeigte sich als positiv in einem in-vitro-Klastogenitätstest an humanen peripheren Blutlymphozyten. Andererseits war Ixazomib negativ in einem in-vivo-Comet-Assay an Mäusen, bei dem die anteilige Tail-DNA in Magen und Leber gemessen wurde. Die Evidenzlage lässt deshalb darauf schliessen, dass NINLARO nicht mit einem genotoxischen Risiko behaftet ist. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit NINLARO durchgeführt.
Reproduktive und embryofetale Entwicklung
Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen ergaben keine direkte embryofetale Toxizität unterhalb maternalen toxischen Ixazomib-Dosen. In Dosisfindungsstudien an trächtigen Ratten (0,6 mg/kg; 3,6 mg/m2) und Kaninchen (1,0 mg/kg; 12 mg/m2) kam es zu einem reduzierten Körpergewicht der Feten, einer Tendenz zu geringerer fetaler Überlebensfähigkeit und/oder höheren Postimplantationsverlusten; diese Ergebnisse wurden jedoch in den definitiven Studien nicht eindeutig reproduziert und wurden nur bei maternalen toxischen Dosen beobachtet (Dosen, die zu einer Reduzierung von Körpergewicht und/oder Nahrungsaufnahme führten). In der definitiven Studie an Kaninchen wurden bei Dosen ≥0,3 mg/kg (3,6 mg/m2) vermehrt Veränderungen/Anomalitäten des fetalen Skeletts (untere Wirbel, Anzahl lumbaler Wirbel und vollständige überzählige Rippen) beobachtet, die ebenfalls mit der maternalen Toxizität in Verbindung gebracht wurden. Bei Dosen, die auch maternal toxisch sind, ist Ixazomib als embryofetotoxisch zu bezeichnen. Eine Dosis von 0,1 mg/kg (1,2 mg/m2) führte nicht zu einer maternalen Toxizität oder hatte embryofetale Wirkungen zur Folge.
Studien zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung sowie zur prä- und postnatalen Toxizität wurden mit Ixazomib nicht durchgeführt. In den allgemeinen Toxizitätsstudien wurde jedoch eine Beurteilung der reproduktiven Gewebe vorgenommen. In Studien mit einer Dauer von bis zu sechs Monaten an Ratten und bis zu neun Monaten an Hunden zeigten sich keine Auswirkungen der Behandlung mit Ixazomib auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane.
Toxikologische und/oder pharmakologische Eigenschaften bei Tieren
In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden zählten der Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt), die Lymphgewebe und das Nervensystem zu den wichtigsten Zielorganen. Die GI-Befunde umfassten Erbrechen und/oder Diarrhoe, einen Anstieg der Leukozyten und mikroskopische Veränderungen (Entzündung, epitheliale Hyperplasie, neutrophile Infiltration, Einzelzellnekrose und Erosion/Ulzeration). Die Toxizität auf das Lymphsystem war gekennzeichnet durch lymphoide Depletion/Nekrose (einschliesslich Knochenmark), neutrophile Infiltration und Einzelzellnekrose. Auswirkungen auf das Nervensystem traten vorwiegend bei Hunden bei Dosen ≥0,1 mg/kg (2 mg/m2) auf und umfassten mikroskopische Befunde minimaler bis leichter neuronaler Degeneration der sympathischen, spinalen-, peripheren autonomen (Speicheldrüse) und Endorganganglien und minimale sekundäre axonale Degenerationen der peripheren Nerven und des aufsteigenden Trakts in den Hintersäulen des Rückenmarks (Neurotoxizität). In der neun Monate (10 Zyklen umfassenden) Studie an Hunden, in der das Dosierungsschema dem klinischen Schema (28-tägiger Zyklus) entsprach, waren die mikroskopischen neuronalen Wirkungen allgemein minimal und wurden nur bei 0,2 mg/kg (4 mg/m2; AUC168 1940 h*ng/ml) beobachtet. Die meisten Zielorganbefunde bildeten sich nach Behandlungsabbruch teilweise bis vollständig zurück. Ausgenommen hiervon waren die neuronalen Befunde der lumbalen Spinalganglien und der dorsalen Säule. Eine fehlende fortschreitende neuronale Degeneration in den peripheren Ganglien und nur sekundäre periphere Veränderungen der Nervenfasern und Axone stehen für eine fehlende persistente Toxizität.
Tierstudien zufolge passiert Ixazomib die Blut-Hirn-Schranke nicht. Zudem zeigten präklinische Studien und Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie in vitro (an hERG-Kanälen) und in vivo, dass Ixazomib keine Auswirkungen auf die Herz-Kreislauffunktion hat.