Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheitspopulation der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Phase-3-Studie umfasste 720 Patienten mit rezidivierendem und/oder refraktärem multiplem Myelom, die NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (NINLARO-Regime; N=361) oder Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Placebo-Regime; N=359) erhielten.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥20%) unter dem NINLARO-Regime umfassten Diarrhoe, Thrombozytopenie, Verstopfung, periphere Neuropathie, Übelkeit, Infektion der oberen Atemwege, periphere Ödeme, Rückenschmerzen, Rash, Erbrechen und Bronchitis. Zu den bei ≥2% der Patienten beobachteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zählten Diarrhoe (3%), Thrombozytopenie (2%) und Bronchitis (2%).
Unerwünschte Wirkungen
Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000); nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden (alle Schweregrade, Grad 3 und Grad 4).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig (alle Grade): Infektion der oberen Atemwege (27%), Bronchitis (22%).
Häufig (alle Grade): Herpes Zoster.
Häufig (Grad 3): Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis.
Gelegentlich (Grad 3): Herpes Zoster.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig (alle Grade): Thrombozytopenie* (37%).
Sehr häufig (Grad 3): Thrombozytopenie* (13%).
Häufig (Grad 4): Thrombozytopenie*.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten (alle Grade): anaphylaktische Reaktion†.
Sehr selten (Grad 3): anaphylaktische Reaktion†.
Sehr selten (Grad 4): anaphylaktische Reaktion†.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig (alle Grade): periphere Neuropathien* (32%).
Häufig (Grad 3): periphere Neuropathien*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig (alle Grade): Diarrhoe (52%), Verstopfung (35%), Übelkeit (32%), Erbrechen (26%).
Sehr häufig (Grad 3): Diarrhoe (10%)
Häufig (Grad 3): Übelkeit, Erbrechen.
Gelegentlich (Grad 3): Verstopfung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig (alle Grade): Rash* (27%).
Häufig (Grad 3): Rash*.
Selten (alle Grade): Stevens-Johnson-Syndrom†, toxische epidermale Nekrolyse†, Angioödem†.
Selten (Grad 3): Stevens-Johnson-Syndrom†, Angioödem†.
Selten (Grad 4): toxische epidermale Nekrolyse†.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig (alle Grade): Rückenschmerzen (27%).
Gelegentlich (Grad 3): Rückenschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig (alle Grade): periphere Ödeme (27%).
Häufig (Grad 3): periphere Ödeme.
* Stellt eine Zusammenfassung bevorzugter Begriffe dar.
† Ausserhalb der Phase-3-Studie berichtet.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Rash
Rash trat bei 27% der Patienten unter dem NINLARO-Regime auf. Die meisten Rash-Ereignisse entsprachen Grad 1 oder Grad 2. Rash Grad 3 wurde bei 3% der Patienten unter dem NINLARO-Regime beobachtet. Es wurden keine Grad-4-Ereignisse von Rash beobachtet. Schwere unerwünschte Reaktionen von Rash wurden bei <1% der Patienten im NINLARO-Regime beobachtet. Die am häufigsten beobachteten Rashtypen waren makulopapulöse und makulare Exantheme. Rash führte bei <1% der Patienten zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.
Ausserhalb der Phase-3-Studie wurde selten das folgende schwerwiegende unerwünschte Ereignis, für welches die Kausalität nicht gezeigt ist, beobachtet: akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet's Syndrom). Es wurde auch selten über das Stevens-Johnson-Syndrom bei NINLARO berichtet, darunter ein Todesfall.
Dermale Ereignisse wurden unter Lenalidomid und Dexamethason beobachtet.
Periphere Neuropathie
Die meisten unerwünschten Reaktionen einer peripheren Neuropathie waren vom Grad 1 (18% im NINLARO- und 16% im Placebo-Regime) und vom Grad 2 (11% im NINLARO- und 6% im Placebo-Regime). Unerwünschte Reaktionen einer peripheren Neuropathie vom Grad 3 wurden bei 2% in beiden Regimen beobachtet; es kam zu keinen Grad-4-Ereignissen oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen.
Die am häufigsten berichtete Reaktion war eine periphere sensorische Neuropathie (24% im NINLARO- und 17% im Placebo-Regime). Periphere motorische Neuropathien wurden in beiden Regimen gelegentlich beobachtet (<1%). Periphere Neuropathien führten bei 4% der Patienten im NINLARO- und <1% der Patienten im Placebo-Regime zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.
Thrombozytopenie
Zwei Prozent der Patienten sowohl im NINLARO- als auch im Placebo-Regime wiesen während der Behandlung eine Thrombozytenzahl ≤10'000/mm3 auf. Weniger als 1% der Patienten unter beiden Behandlungen wiesen während der Behandlung eine Thrombozytenzahl ≤5'000/mm3 auf. Die Thrombozytopenie führte bei 2% der Patienten im NINLARO- und 3% der Patienten im Placebo-Regime zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.
Gastrointestinale Toxizitäten
Diarrhoe führte bei 3% der Patienten im NINLARO- und 2% der Patienten im Placebo-Regime zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.
Periphere Ödeme
Periphere Ödeme wurden bei 27% der Patienten im NINLARO-Regime und 21% der Patienten im Placebo-Regime berichtet. Die meisten unerwünschten Reaktionen in Form peripherer Ödeme waren vom Grad 1 (17% im NINLARO- und 14% im Placebo-Regime) und vom Grad 2 (7% im NINLARO- und 6% im Placebo-Regime).
Periphere Ödeme vom Grad 3 wurden bei 2% der Patienten im NINLARO-Regime und 1% der Patienten im Placebo-Regime berichtet. Es wurden keine peripheren Ödeme vom Grad 4 berichtet. Periphere Ödeme führten bei <1% der Patienten in beiden Regimen zum Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.
Sonstige unerwünschte Wirkungen
Ausserhalb der Phase-3-Studie wurden selten folgende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, für welche die Kausalität nicht gezeigt ist, beobachtet: transverse Myelitis, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Tumorlysesyndrom, und thrombotische thrombozytopenische Purpura.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Klinisch bedeutsame unerwünschte Wirkungen sind hier aufgeführt, wenn sie oben nicht beschrieben wurden.
Thrombotische Mikroangiopathie
Es wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotischthrombozytopenischer Purpura (TTP), bei Patienten berichtet, die Ixazomib erhielten. Einige dieser Fälle verliefen tödlich. Es sollte eine Überwachung auf Anzeichen und Symptome von TMA erfolgen. Bei Verdacht dieser Diagnose ist Ixazomib abzusetzen und die Patienten sind auf eine mögliche TMA hin zu untersuchen. Bei Ausschluss der Diagnose TMA kann die Verabreichung von Ixazomib wieder aufgenommen werden. Die Sicherheit einer erneuten Ixazomibtherapie bei Patienten, bei denen zuvor eine TMA aufgetreten ist, ist nicht bekannt.
Hepatotoxizität
Bei mit Ixazomib behandelten Patienten wurden gelegentlich arzneimittelbedingte Leberschäden (Drug-induced liver injury), hepatozelluläre Schädigungen, hepatische Steatose, cholestatische Hepatitis und Hepatotoxizität gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberenzymwerte sollten regelmässig überwacht und die Dosis sollte bei Symptomen der Grade 3 oder 4 angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) trat bei Patienten unter der Behandlung mit Ixazomib auf. PRES ist eine seltene, reversible, neurologische Störung, die sich mit epileptischen Anfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Bewusstseinsveränderungen und Sehstörungen zeigen kann. Eine Tomographie des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie, wird für die Bestätigung der Diagnose verwendet. Wenn Patienten PRES entwickeln, ist die Behandlung mit Ixazomib abzubrechen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.