Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FD01
Wirkungsmechanismus
Trastuzumab ist ein in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen produzierter, rekombinanter, humanisierter monoklonaler IgG1 kappa Antikörper mit murinen hypervariablen Bereichen der variablen Region. Der Antikörper bindet spezifisch an die extrazelluläre Domäne des Human Epidermal Growth Factor Rezeptors 2 (HER2).
Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches, transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche der Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.
Pharmakodynamik
Wie aus Studien hervorgeht, haben Mammakarzinom-Patienten mit Tumoren, die HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumoren eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit.
Sowohl in vitro als auch in Tieren wurde gezeigt, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Trastuzumab ist ein Mediator für die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro Daten zeigen eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen.
Detektion der HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation beim Mammakarzinom
Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunohistochemische Untersuchung (IHC) auf fixierten Tumorblöcken untersucht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogener-in-situ-Hybridisierung (CISH) auf fixierten Tumorblöcken nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+ -Einstufung für IHC beschrieben ist oder bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.
Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.
Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:

Das Resultat des FISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist, oder - falls Chromosom 17 nicht als Kontrolle mitgeführt wird - wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorhanden sind.
Das Resultat des CISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn bei über 50% der Tumorzellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.
Vollständige Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den Packungsprospekten validierter FISH- und CISH-Assays.
Klinische Wirksamkeit
Mammakarzinom im Frühstadium
Intravenöse Darreichungsform
Für detaillierte Angaben dazu bitte die Fachinformation von Herceptin i.v konsultieren.
Neoadjuvante/adjuvante Behandlung
Subkutane Darreichungsform
Die Studie BO22227 (HannaH) war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit Herceptin subkutan gegenüber Herceptin i.v. ausgehend von den co-primären PK- und Wirksamkeitsendpunkten (Trastuzumab-Ctrough in Zyklus 8 vor Dosisgabe und pCR-Rate bei definitiver Operation) aufzuzeigen. Patienten mit HER2-positivem, operablem oder lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom (LABC), einschliesslich inflammatorischem Mammakarzinom, erhielten Herceptin i.v. oder Herceptin subkutan über acht Zyklen gleichzeitig mit Chemotherapie (Docetaxel, gefolgt von FEC), wurden anschliessend operiert. Die Chemotherapie bestand aus vier Zyklen mit 75 mg/m2 Docetaxel alle 21 Tage, gefolgt von vier Zyklen mit 500 mg/m2 5-Fluoruracil, 75 mg/m2 Epirubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid alle 21 Tage. Anschliessend setzten die Patienten die Therapie mit Herceptin subkutan oder Herceptin i.v. entsprechend der ursprünglichen Randomisierung für weitere 10 Zyklen fort. Die Behandlung dauerte insgesamt ein Jahr.
In der Studie BO22227 ergab die Analyse des co-primären Wirksamkeitsendpunkts, der pathologischen Komplettremission (pCR, definiert als Nichtvorhandensein invasiver neoplastischer Zellen in der Brust) Quoten von 40,7% (95% KI: 34,7, 46,9) im Herceptin i.v.-Arm bzw. 45,4% (95% KI: 39,2%, 51,7%) im Herceptin subkutan-Arm. Dies entspricht einer absoluten Differenz von 4,7% zugunsten von Herceptin subkutan-Armes. Die untere Grenze des einseitigen 97,5% Konfidenzintervalls hinsichtlich des Unterschieds zwischen den pCR-Quoten betrug -4,0 bei einer im Voraus festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze von -12,5%. Damit wurde die Nichtunterlegenheit von Herceptin subkutan in Bezug auf den co-primären Endpunkt belegt.
Analysen mit einer längeren Nachbeobachtung (Medianwert 41,3 Monate im Herceptin i.v.-Arm bzw. 37,9 Monate im Herceptin s.c.-Arm) unterstützen die nichtunterlegene Wirksamkeit von Herceptin subkutan gegenüber Herceptin i.v. mit vergleichbaren Ergebnissen sowohl für das ereignisfreie Überleben (EFS) als auch für das Gesamtüberleben (OS) (3-Jahres-EFS-Raten von 73% im Herceptin i.v.-Arm und 76% im Herceptin subkutan-Arm sowie 3-Jahres-OS-Raten von 90% im Herceptin i.v.-Arm und 92% im Herceptin subkutan-Arm).
Bezüglich der Nichtunterlegenheit des pharmakokinetischen co-primären Endpunkts, des Ctrough-Wertes von Trastuzumab im Steady-State am Ende des Behandlungszyklus 7, siehe «Pharmakokinetik».
Die Abschlussanalyse nach einer Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten zeigte bei Patienten, die Herceptin IV erhalten hatten, und solchen, die Herceptin SC erhalten hatten, ähnliche EFS- und OS-Ergebnisse. Die 6-Jahres-EFS-Rate betrug in beiden Armen 65% (ITT-Population: HR=0,98 [95% KI: 0,74;1,29]) und die OS-Rate in beiden Armen 84% (ITT-Population: HR=0,94 [95% KI: 0,61;1,45]).
Umstellung der Behandlung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt
In der Studie MO22982 (PrefHER) wurde die Umstellung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium untersucht. Primäres Ziel war es, festzustellen, ob die Patienten eine intravenöse Herceptin-Infusion oder eine subkutane Herceptin-Injektion (entweder mit Herceptin in einer Durchstechflasche oder mit Herceptin in einem Einmalinjektionssystem) bevorzugen. In dieser Studie wurden zwei Kohorten (eine wurde mit Herceptin subkutan in der Durchstechflasche und eine mit Herceptin subkutan in einem Einmalinjektionssystem behandelt) in einem zweiarmigen Cross-over-Design untersucht, in welchem die Patienten randomisiert einer Behandlung mit einer von zwei verschiedenen Herceptin-Behandlungssequenzen alle 3 Wochen (Herceptin i.v. (Zyklen 1-4) → Herceptin s.c. (Zyklen 5-8) oder Herceptin s.c. (Zyklen 1-4) → Herceptin i.v. (Zyklen 5-8)) zugewiesen wurden. Die Patienten hatten entweder zuvor noch keine Behandlung mit intravenösem Herceptin erhalten (20,3%) oder waren mit intravenösem Herceptin als Bestandteil einer laufenden adjuvanten Behandlung eines HER2-positiven Mammakarzinoms im Frühstadium vorbehandelt (79,7%). Die Umstellung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt wurde insgesamt gut vertragen. Die Raten der SUE, UE vom Grad 3 und Behandlungsabbrüche aufgrund von UE waren vor der Umstellung (Zyklen 1-4) niedrig (<5%) und mit den Raten nach der Umstellung (Zyklen 5-8) vergleichbar. Es wurden keine UE vom Grad 4 oder 5 beobachtet.