Pharmakokinetik

Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Die Exposition gegenüber Trastuzumab war nach Verabreichung von Herceptin subkutan in einer Fixdosis von 600 mg alle 3 Wochen derjenigen nach intravenöser Verabreichung von Herceptin in gewichtsbasierter Dosierung alle 3 Wochen nicht unterlegen, wie anhand 33% höherer Talkonzentrationen von Trastuzumab vor der Dosisgabe in Zyklus 8 im Herceptin subkutan-Arm gegenüber dem Herceptin i.v.-Arm gezeigt wurde.
Die mittlere gemessene Trastuzumab-Konzentration während der neoadjuvanten Behandlungsphase zum Zeitpunkt vor Dosisgabe in Zyklus 8 betrug im Herceptin s.c-Arm 78,7 µg/ml (Standardabweichung (SD): 43,9 µg/ml) und im Herceptin i.v.-Arm 57,8 µg/ml (SD: 30,3 µg/ml). Während der adjuvanten Behandlungsphase betrug die mittlere gemessene Trastuzumab-Talkonzentration zum Zeitpunkt vor Dosisgabe in Zyklus 13 im Herceptin s.c.-Arm 90,4 µg/ml (SD: 41,9 µg/ml) und im Herceptin i.v.-Arm 62,1 µg/ml (SD: 37,1 µg/ml).
Annähernde Steady-State-Konzentrationen werden mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin sowie mit Herceptin subkutan vor Dosisgabe in Zyklus 8 erreicht. Nach Zyklus 8 nahmen die Trastuzumab-Talkonzentrationen bei Anwendung von Herceptin subkutan bis zum Zyklus 13 geringfügig (<15%) zu. Die mittleren Trastuzumab-Talkonzentrationen vor Dosisgabe in Zyklus 18 betrugen 90,7 µg/ml und waren mit den Talkonzentrationen in Zyklus 13 vergleichbar, was die Schlussfolgerung zulässt, dass nach Zyklus 13 kein weiterer Anstieg erfolgt.
Die mediane Tmax (Zeit bis Cmax erreicht wird) nach Gabe von Herceptin subkutan in Zyklus 7 betrug ungefähr 3 Tage, jedoch bei hoher Variabilität (Bereich 1-14 Tage). Die mittlere Cmax (Spitzenplasmaspiegel) für Trastuzumab war im Behandlungsarm mit Herceptin subkutan erwartungsgemäss niedriger (149 μg/ml) als im Behandlungsarm mit Herceptin i.v. (Wert am Ende der Infusion: 221 μg/ml).
Der mittlere gemessene AUC0-21 (area under curve) Tage-Wert nach der Dosis in Zyklus 7 war bei Anwendung von Herceptin subkutan ungefähr 10% höher als bei Anwendung von Herceptin i.v. (mittlerer AUC-Wert 2268 µg/ml•Tag bzw. 2056 µg/ml•Tag). Die mittlere AUC0–21 Tage nach der Dosis in Zyklus 12 war bei Anwendung von Herceptin subkutan um ca. 20% höher als bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform von Herceptin, (mittlerer AUC-Wert 2610 µg/ml•Tag bzw. 2179 µg/ml•Tag).
Die Pharmakokinetik von Trastuzumab, verabreicht als intravenöse Darreichungsform von Herceptin oder als Herceptin subkutan, bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurden anhand eines populationspharmakokinetischen Modells beschrieben. Die Bioverfügbarkeit von Trastuzumab, verabreicht als Herceptin subkutan, wurde auf 77,1% geschätzt und die Absorptionsrate erster Ordnung wurde auf 0,4 Tag-1 geschätzt. Die lineare Eliminationsclearance betrug 0,111 l/Tag und das Volumen im zentralen Kompartiment (Vc) betrug 2,91 l. In untenstehender Tabelle sind die Werte der populationspharmakokinetischen Expositionsparameter bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium gezeigt, die mit 600 mg Herceptin subkutan dreiwöchentlich behandelt wurden.
Populationsbezogene prognostizierte PK-Expositionswerte (mit dem 5. - 95. Perzentil) bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium unter Behandlung mit 600 mg Herceptin subkutan dreiwöchentlich

Metabolismus
Nicht zutreffend.
Elimination
Die Elimination von Trastuzumab nach Gabe der intravenösen Darreichungsform von Herceptin bzw. von Herceptin subkutan wurde unter Verwendung der populationspharmakokinetischen Modelle beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).
Zirkulierendes HER2-Antigen
Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors («shed antigen») wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.
Für Herceptin subkutan liegen diesbezüglich keine Daten vor.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Körpergewicht
Aufgrund des signifikanten Einflusses des Körpergewichts auf die Trastuzumab-Clearance und der Verabreichung einer Fixdosis für die subkutane Anwendung war der Unterschied in der Exposition zwischen der subkutanen und der intravenösen Anwendung abhängig vom Körpergewicht.
Bei Patienten mit einem Körpergewicht (BW) unter 51 kg war der mittlere AUC-Wert von Trastuzumab im Steady-State bei Gabe von Herceptin subkutan etwa 80% höher als bei Gabe von Herceptin i.v.. In der Gruppe mit dem höchsten Körpergewicht, d.h. über 90 kg war der mittlere AUC-Wert im Steady-State bei Gabe von Herceptin subkutan etwa 20% niedriger war als bei Gabe von Herceptin i.v..
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von Trastuzumab auswirkt.
Es wurde kein Einfluss von Serum-Kreatinin auf die pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.
Ältere Patienten
Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Das Alter der Patienten hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab.