Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten und/oder häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei der Behandlung mit Herceptin sind Kardiotoxizität, Reaktionen auf die Anwendung, Hämatotoxizität (vor allem Neutropenie), Infektionen und pulmonale unerwünschte Ereignisse.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (von denen die meisten aufgrund einer stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden): 14,1% bei Herceptin i.v. gegenüber 21,5% bei Herceptin subkutan. Der Unterschied der Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zwischen den beiden Darreichungsformen war hauptsächlich auf Infektionen mit oder ohne Neutropenie (4,4% gegenüber 8,1%) und kardiale Erkrankungen (0,7% gegenüber 1,7%) zurückzuführen. Kardiale ≥ Grad 3 Ereignisse wurden unter Herceptin subkutan häufiger (1,7%) beobachtet als unter der intravenösen Darreichungsform (0,7%).
Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II - IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Herceptin und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Im Setting einer neoadjuvanten-adjuvanten Behandlung beim Mammakarzinom im Frühstadium (BO22227) betrugen die anwendungsbedingten Reaktionen in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm 37,2% und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm 47,8%. Schwere anwendungsbedingte Reaktionen (Grad 3) traten in der Behandlungsphase in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm bei 2,0% der Patienten auf und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm bei 1,7%. Es gab keine anwendungsbedingten Reaktionen des Grades 4 oder 5. Reaktionen beinhalten unter anderem Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leukopenie, febrile Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie kommen sehr häufig vor. Häufig vorkommende unerwünschte Ereignisse beinhalten Neutropenie. Die Häufigkeit, mit der Hypoprothrombinämie vorkommt, ist nicht bekannt.
Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Herceptin kommen selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hypertensive Ereignisse sind häufiger bei Herceptin subkutan aufgetreten: 4,7% bei Herceptin i.v. gegenüber 9,8% bei Herceptin subkutan.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Nachfolgend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen und unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die mit der Anwendung von intravenösem Herceptin allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in zulassungsrelevanten klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden.
Die Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die maximalen prozentualen Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen, die in zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurden.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion (24%), Nasopharyngitis (17%).
Häufig: Zystitis, Influenza, Pharyngitis, Hautinfektion, Sinusitis, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, neutropenische Sepsis.
Häufigkeit nicht bekannt: Meningitis, Bronchitis.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufigkeit nicht bekannt: fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).
Häufigkeit nicht bekannt: Hypoprothrombinämie, Leukämie, Immunthrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Hypersensitivität.
Selten: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (46%), Gewichtsabnahme (23%), verringerter Appetit (20%), Gewichtszunahme (15%).
Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämien, Tumorlysesyndrom.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Insomnie (11%).
Häufig: Depression, Angst.
Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, paraneoplastische Kleinhirndegeneration.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Parästhesie (50%), Kopfschmerzen (25%), Schwindel (21%), Dysgeusie (19%), Hypoästhesie (11%), $Tremor.
Häufig: Geschmacksbeeinträchtigung, erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie), periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit.
Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Konjunktivitis (38%), verstärkter Tränenfluss (21%).
Häufig: trockenes Auge.
Häufigkeit nicht bekannt: Papillenödem, retinale Blutungen, Madarosis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Taubheit.
Herzerkrankungen *
Sehr häufig: Ejektionsfraktion verkleinert (11%), $Herzflattern, $unregelmässiger Herzschlag.
Häufig: $supraventrikuläre Tachyarrhythmie, (kongestive) Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, $Herzklopfen.
Gelegentlich: Perikarderguss.
Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen (17%), Lymphödem (11%).
Häufig: $Hypotension, $Hypertension, Vasodilatation.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Epistaxis (18%), Rhinorrhoe (18%), Husten (16%), oropharyngeale Schmerzen (15%), Dyspnoe (14%).
Häufig: Asthma, Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Pneumonie.
Gelegentlich: Pneumonitis, $Keuchen.
Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Hypoxie, Cheyne-Stokes-Atmung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (78%), Diarrhoe (50%), Erbrechen (50%), Stomatitis (40%), Obstipation (27%), abdominale Schmerzen (20%), Dyspepsie (14%), $Lippenschwellung.
Häufig: trockener Mund, Hämorrhoiden.
Gelegentlich: Pankreatitis.
Häufigkeit nicht bekannt: Gastritis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Leberzellschädigung, Hepatitis, Leberempfindlichkeit.
Selten: Gelbsucht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (94%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (26%), Ausschlag (24%), Erythem (23%), Nagelstörungen (17%), Nageltoxizität (11%), $Gesichtsödem.
Häufig: Akne, Dermatitis, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie.
Gelegentlich: Urtikaria.
Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem, Onychorrhexis, Stevens-Johnson Syndrom.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Myalgie (35%), Arthralgie (28%), $Muskelverspannung.
Häufig: Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen im Muskelskelett.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: renale Störung.
Häufigkeit nicht bekannt: membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen, Dysurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Brustentzündung/Mastitis, Brustschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (74%), Fatigue (53%), Asthenie (51%), grippeartige Erkrankung (23%), Schleimhautentzündung (23%), peripheres Ödem (17%), Schüttelfrost (15%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Thoraxschmerzen (11%).
Häufig: Ödem, Unwohlsein, Schmerzen an der Injektionsstelle.
$ Bedeutet, dass es sich bei der gezeigten Inzidenz um eine Summe der Inzidenzen mehrerer Terme handelt. Prozentangaben zu einzelnen unerwünschten Wirkungen sind nicht verfügbar.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle einer schweren Immunthrombozytopenie mit Hämorrhagie beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten kann.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Immunogenität
In einer neoadjuvant-adjuvanten Studie (BO22227) sind im Rahmen der Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten, bei 10,1% (30/296) der mit Herceptin i.v. behandelten Patienten und bei 15,9% (47/295) der mit Herceptin subkutan behandelten Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (behandlungsbedingte als auch durch die Behandlung vermehrt auftretende Antikörper). Bei 2 von 30 Herceptin i.v.-Patienten und bei 3 von 47 Herceptin subkutan-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. 20,0% (59/295) der mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin behandelten Patienten entwickelten Antikörper gegen den Hilfsstoff rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). Die klinische Relevanz dieser anti-Herceptin- und anti-rHuPH20 Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.
* Kardiologische Langzeitnachbeobachtung bei Mammakarzinom im Frühstadium
Nach einer einjährigen Behandlung mit Herceptin und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.
Die Reversibilität schwerer chronischer Herzinsuffizienz (definiert als die Folge von mindestens zwei aufeinanderfolgenden linksventrikulären Ejektionsfraktionen mit Werten ≥50% nach dem Ereignis) war für 71,4% der betroffenen Patienten offensichtlich. Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion konnte bei 79,5% der betroffenen Patienten nachgewiesen werden. Ungefähr 17% der durch eine kardiale Dysfunktion bedingten Ereignisse traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin ein.
In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,1 Jahren blieb in der AC→PH-Gruppe (Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) die patientenbezogene Häufigkeit von neu auftretender kardialer Dysfunktion, bestimmt anhand der LVEF, im Vergleich zu der nach einer medianen Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter 50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.
* Herzfunktionsstörung
In der pivotalen Studie BO22227 wurde Herceptin zusammen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie verabreicht, die aus vier Zyklen Epirubicin (kumulative Dosis: 300 mg/m2) bestand. Nach einer Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten betrug die Inzidenz von Herzversagen/kongestiver Herzinsuffizienz in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm 0,3% und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm 0,7%. Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht (<59 kg, das niedrigste Körpergewichtsquartil) war die in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm verwendete Fixdosis nicht mit einem erhöhten Risiko kardialer Ereignisse oder einem erheblichen Abfall des LVEF verbunden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.