Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C02KX01
Wirkungsmechanismus
Bosentan ist ein dualer Endothelinrezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität sowohl zu ETA- als auch zu ETB-Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefässwiderstand, wodurch es zu einem höheren Blutfördervolumen ohne Erhöhung der Herzfrequenz kommt.
Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren und kann auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodeling fördern und ist pro-inflammatorisch. Diese Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und ETB-Rezeptoren vermittelt, die im Endothel und in glatten Gefässmuskelzellen lokalisiert sind. Die ET-1-Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Störungen und Bindegewebserkrankungen erhöht, einschliesslich pulmonaler arterieller Hypertonie, Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Arteriosklerose, was eine pathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen nahelegt. Bei pulmonaler arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1-Konzentrationen, bei Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, eng mit Schweregrad und Prognose dieser Erkrankungen korreliert.
Bosentan konkurriert bei der Bindung von Endothelin (ET) um ETA- und ETB-Rezeptoren mit einer etwas höheren Affinität zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1–43 nM) als zu ETB-Rezeptoren (Ki = 38–730 nM). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.
Pharmakodynamik
In Tiermodellen mit pulmonaler Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentan zu einer Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes und zu einem Rückgang der pulmonalen vaskulären und rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem Tiermodell mit pulmonaler Fibrose führte Bosentan zu einer Reduktion von Kollagenablagerungen in der Lunge.
Klinische Wirksamkeit
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (BREATHE-1) Patienten mit PAH mit einem funktionellen Schweregrad WHO Klasse III–IV durchgeführt (primäre pulmonale Hypertonie oder sekundäre pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden von Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62.5 mg Bosentan wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg in AC-052-351 und zweimal täglich 125 mg und 250 mg in BREATHE-1 untersucht.
Bosentan wurde zu der laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination von Antikoagulantien, Vasodilatatoren (z.B. Calcium-Antagonisten), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin, nicht aber Epoprostenol beinhalten konnte. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo zusätzlich zur laufenden Therapie.
Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach zwölf Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die Behandlung mit Bosentan zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die Placebo-korrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 Meter (p=0.02; t-Test) bzw. 44 Meter (p=0.0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Gruppe.
Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger Behandlung deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden, doppelblinden Behandlung erhalten, die bei einem Teil der Patienten durchgeführt wurde.
Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der funktionellen WHO-Klasse und der Dyspnoe ergab bei 95 Patienten, die dem Dosisarm zweimal täglich 125 mg Bosentan in den Placebo-kontrollierten Studien zugeordnet waren, folgende Resultate: in Woche 8 trat bei 66 Patienten eine Verbesserung auf, 22 waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf. Von den 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten mit einer Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung in Woche 12/16 und 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.
Nur in der ersten Studie wurden invasive hämodynamische Parameter beurteilt. Die Behandlung mit Bosentan führte zu einem deutlichen Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikanten Reduktion des pulmonal arteriellen Drucks, des pulmonalen Gefässwiderstands und des mittleren rechts-atrialen Drucks.
Die Behandlung mit Bosentan führte zu einer Reduktion der Symptome der PAH und zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit. Bei den mit Bosentan behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der Gehtests gemessen wurde. Zu Beginn der BREATHE-1 Studie wurden 92% der 213 Patienten in die funktionelle Schweregrad WHO-Klasse III und 8% in die Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Bosentan führte bei 42.4% der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen Schweregrads um eine WHO-Klasse (Placebo 30.4%). In beiden Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen WHO-Klasse bei den Bosentan-Patienten signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die Behandlung mit Bosentan war mit einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert – im Vergleich zu Placebo nach 28 Wochen (10.7% vs. 37.1%; p=0.0015).
In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie (EARLY) erhielten 185 Patienten mit milder symptomatischer PAH der funktionellen Klasse II (mittlere 6-Minuten-Gehdistanz bei Baseline von 443 m) 62.5 mg Bosentan zweimal täglich über 4 Wochen, dann 125 mg zweimal täglich (n=93), oder Placebo (n=92) über 6 Monate. Die Patienten waren auf keiner spezifischen Behandlung (n=156) oder sie waren auf eine stabile Dosis von Sildenafil eingestellt (n=29). Die co-primären Endpunkte waren die Veränderungen der PVR (pulmonary vascular resistance) und der 6 Minuten-Gehdistanz über die Dauer von 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (bestehend aus Tod, Hospitalisierung aufgrund von PAH-Komplikationen oder symptomatische Verschlechterung der PAH), Borg Dyspnoe Index, Veränderung der WHO-Funktionsklasse und Hämodynamik wurden als sekundäre Endpunkte ausgewertet. Nach 6 Monaten Behandlung war die PVR um 22.6% reduziert verglichen zu Placebo (p <0.0001). Die Verbesserung der mittleren 6-Minuten-Gehdistanz der Bosentan-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe betrug 13.8 m (p=0.0758). Aufgrund kleiner Patientenzahlen konnte in den Subgruppen sekundäre PAH in Assoziation mit HIV, angeborenen Herzfehlern, Bindegewebserkrankung oder Kombinationstherapie mit Sildenafil keine Signifikanz bezüglich der Veränderung der PVR gezeigt werden.
Unter Bosentan wurde eine klinische Verschlechterung signifikant verzögert im Vergleich zu Placebo (relative Risikoreduktion von 77.3%, p=0.0114). Bosentan reduzierte die Inzidenz einer Verschlechterung um mindestens 1 funktionelle Klasse (3.4% Bosentan vs. 13.2% Placebo, p=0.0285) und verbesserte die Hämodynamik (mPAP, TPR, Cardiac Index und SVO2; p <0.05).
In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (BREATHE-5) mit PAH der WHO Klasse III bedingt durch kongenitale Herzerkrankung und Eisenmenger-Physiologie wurde Bosentan (n=37) oder Placebo (n=17) im gleichen Therapieschema für 16 Wochen verabreicht wie in den Pivotalstudien. Als primäres Endziel sollte gezeigt werden, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte Bosentan die Sauerstoffsättigung um 1% (95% Cl – 0.7: 2.8%) verglichen mit Placebo. Dies zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechtert. Die Behandlung mit Bosentan resultierte in einer signifikanten Reduktion des Lungengefässwiderstandes und verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit. Nach 16 Wochen betrug die placebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p=0.0079).
Patienten mit PAH assoziiert mit HIV-Infektion waren in den Pivotalstudien (Studie AC-052-351 und BREATHE-1) nicht eingeschlossen. In einer multizentrischen, offenen, nicht-vergleichenden Studie (BREATHE-4) wurden 16 Patienten mit PAH (WHO Klasse III und IV) assoziiert mit einer HIV-Infektion mit dem gleichen Therapieschema wie in den Pivotalstudien behandelt. Nach 16 Wochen wurden verglichen mit dem Ausgangswert signifikante Verbesserungen der körperlichen Belastbarkeit und der kardiopulmonalen Hämodynamik festgestellt. Die WHO Funktionsklasse wurde bei 14 Patienten verbessert. Die Mehrheit der Patienten (15/16) befand sich in einer stabilen antiretroviralen Therapie mit nukleosidalen oder nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern plus einem Proteaseinhibitor, der meist angewendeten Kombinationstherapie. Bosentan hatte während der Studie keine ersichtliche Auswirkung auf die Kontrollparameter der HIV-Infektion, wie die Anzahl der CD4-Zellen und HIV-1-RNA-Titer.
Langzeitdaten zur PAH, der WHO Funktionsklasse II, wurden anhand aller 173 Patienten ermittelt, die in der kontrollierten Studie EARLY und/oder deren offenen Verlängerung mit Bosentan behandelt wurden. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug 3.6 ± 1.8 Jahre (bis zu 6.1 Jahre). 73% aller Patienten wurden mindestens 3 Jahre und 62% mindestens 4 Jahre lang behandelt. Je nach Bedarf konnten die Patienten in der offenen Fortsetzungsstudie zusätzlich mit anderen PAH Medikamenten behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten wurde die Diagnose idiopathische oder hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie gestellt (61%). Die körperliche Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecke) blieb während der Behandlung mit Bosentan erhalten (die mittlere Veränderung verglichen mit dem Ausgangswert betrug –3.7 m). Insgesamt verblieben 78% der Patienten in der WHO Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben waren 90% und 85% nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88% resp. 79% der Patienten ohne Verschlechterung der PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer s.c. oder i.v. Prostanoid-Behandlung).
In der offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III und Eisenmenger Physiologie wegen angeborenem Herzfehler (BREATHE-5) wurden 26 Patienten während 24 Wochen weiter mit Bosentan behandelt (durchschnittlich 24.4 ± 2.0 Wochen). Die Wirkung von Bosentan, die während der doppelblinden Behandlungsphase nachgewiesen wurde, blieb während der längeren Behandlungsdauer meist erhalten (totale Behandlungsdauer von 40 Wochen).
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Kinder und Jugendliche mit pulmonaler arterieller Hypertonie
Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Bosentan wurde in einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht (AC-052-356, BREATHE-3: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe «Pharmakokinetik»). Die Patienten wurden gleichmässig in drei Körpergewichtsgruppen (siehe «Dosierung bei Kindern und Jugendlichen») eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3–15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder einen funktionellen Schweregrad WHO Klasse II (n= 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (n= 4 Patienten, 21%).
Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in Bezug auf den Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonalarterielle Druck nahm um 8 mmHg, der pulmonale Gefässwiderstand nahm um 389 dyn × sec × cm–5 ab. Die Verbesserungen der hämodynamischen Parameter in Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitiger Verabreichung von Epoprostenol ein. Die Veränderungen der Belastungstests-Parameter in Woche 12 waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.
Langzeitdaten
Langzeit-Überlebensrate bei pulmonaler arterieller Hypertonie
Die Langzeit-Überlebensrate wurde für alle 235 Bosentan-Patienten aus den beiden Placebo-kontrollierten Hauptstudien (AC-052-351 und AC-052-352) und deren offenen Studienverlängerungen (AC-052-353 und AC-052-354) erfasst. Die mittlere Dauer der Bosentan-Einnahme betrug 1.9 Jahre +/- 0.7 Jahre (min: 0.1; max: 3.3 Jahre) und die Patienten wurden durchschnittlich 2.0 +/- 0.6 Jahre überwacht. Die Mehrheit der Patienten hatten eine primäre pulmonale Hypertonie (PPH) diagnostiziert (72%) und waren der WHO funktionellen Klasse III (84%) zugeteilt. Die Überlebensrate der gesamten Population lag gemäss Kaplan-Meyer nach 1 respektive 2 Jahren Behandlung mit Bosentan bei 93% respektive 84%. Die Überlebensrate war in der Subgruppe mit primärer PAH höher (96% und 89%) nach 1 bzw. 2 Jahren.
Ein Vergleich mit den Daten der Epoprostenol-Patienten aus sechs spezialisierten Behandlungszentren (n= 682) ergab, dass Bosentan die Überlebensrate von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie mindestens genauso gut verbessert wie Epoprostenol.
Weitere Informationen
Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung
Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Studien wurden mit 122 (RAPIDS-1) und 190 (RAPIDS-2) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose und aktiver digitaler Ulzerationserkrankung (sowohl mit bestehenden digitalen Ulzerationen oder einer Vorgeschichte von digitalen Ulzerationen im letzten Jahr) durchgeführt. In der RAPIDS-2-Studie wiesen die Patienten mindestens eine neue digitale Ulzeration auf und in beiden Studien zusammen hatten 85% der Patienten bei Einschluss mindestens eine digitale Ulzeration. Nach 4 Wochen 2× 62.5 mg täglich betrug die Erhaltungsdosis in beiden Studien 2× 125 mg täglich. Die doppelblinde Behandlung dauerte 16 (RAPIDS-1) bzw. 24 Wochen (RAPIDS-2). Die Grundbehandlung der systemischen Sklerose und der digitalen Ulzerationen war erlaubt falls diese mindestens 1 Monat vor und während der doppelblinden Studienphase konstant blieb.
In beiden Studien war die Anzahl neuer digitaler Ulzerationen zwischen Einschluss und Studienende ein primärer Endpunkt.
Die Behandlung mit Bosentan resultierte in weniger neuen digitalen Ulzerationen während der Therapiedauer verglichen mit Placebo. In der RAPIDS-1-Studie entwickelten während der 16 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung die mit Bosentan behandelten Patienten im Durchschnitt 1.4 neue digitale Ulzerationen verglichen mit 2.7 in der Placebogruppe (p=0.0042). Die entsprechenden Werte der RAPIDS-2-Studie während der 24 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung betrugen 1.9 bzw. 2.7 neue digitale Ulzerationen (p=0.0351). In beiden Studien entwickelten während der Studie die mit Bosentan behandelten Patienten verglichen mit der Placebogruppe weniger multiple neue digitale Ulzerationen und es dauerte länger, bis sich eine folgende digitale Ulzeration entwickeln konnte.
Während die Wirkung von Bosentan auf die Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen unabhängig von der Ausgangsanzahl digitaler Ulzerationen war, war die Wirkung ausgeprägter bei Patienten mit multiplen digitalen Ulzerationen.
Die Wirkung von Bosentan hinsichtlich Heilung der digitalen Ulzerationen wurde als sekundärer Endpunkt in der RAPIDS-1-Studie und als co-primärer Endpunkt in der RAPIDS-2-Studie untersucht. In beiden Studien wurde keine Wirkung von Bosentan beobachtet.