Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
In-vitro-Studien
Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In vitro- Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich können die Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Bosentan-Mepha erniedrigt werden. Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Bosentan-Mepha erforderlich werden.
In-vivo-Daten
Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketoconazol). Der Einfluss von CYP2C9-Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Eine solche Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden.
Pharmakodynamische Interaktionen
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmass auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketokonazol, Itraconazol und Ritonavir) als auch eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Bosentan-Mepha wird nicht empfohlen.
Wirkung von Bosentan-Mepha auf andere Arzneimittel
Hormonale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan 125 mg 2× täglich über 7 Tage mit einem oralen Kontrazeptivum (Norethisteron 1 mg und Ethinylestradiol 35 µg enthaltend) verminderte die AUC von Norethisteron um 14% und jene von Ethinylestradiol um 31%. Jedoch war bei einzelnen Probandinnen eine Verminderung von bis zu 56% bzw. 66% ermittelbar. Hormonale Kontrazeptiva alleine werden deswegen, ungeachtet ihrer Anwendungsroute (d.h. orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen), nicht als zuverlässige Verhütungsmethoden angesehen.
Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 5 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferaseerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte. Daher soll diese Kombination nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.
Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan (zweimal täglich 500 mg) führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und R-Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um ca. 30%. Bei chronisch mit Warfarin behandelten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie hatte die Einnahme von 125 mg Bosentan zweimal täglich keinen klinisch relevanten Effekt auf die Prothrombinzeit/INR. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulantien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode empfohlen.
Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan während fünf Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem β-Hydroxysäure- Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung von Simvastatin sollten in Betracht gezogen werden.
Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 7 Tage führte zu einer Erniedrigung der AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um 12%, 9% bzw. 23%. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoprotein zurückzuführen. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.
Tadalafil: Nach mehreren Dosen der gleichzeitigen Verabreichung von Bosentan (zweimal täglich 125 mg) und Tadalafil (einmal täglich 40 mg) reduzierte Bosentan die systemische Verfügbarkeit von Tadalafil um 42% und den Cmax von Tadalafil um 27%. Tadalafil beeinträchtigte die Verfügbarkeit (AUC und Cmax) von Bosentan bzw. seinen Metaboliten nicht.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Bosentan-Mepha
Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Cyclosporin A ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im steady state waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab. Sowohl Cyclosporin als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was zu erhöhten Aminotransferasewerten führen kann.
Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Bosentan wurde am Menschen nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus kann (analog zur gleichzeitigen Verabreichung von Cyclosporin A) zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Bosentan führen. Das gleichzeitig verabreichte Bosentan kann die Plasmakonzentration von Tacrolimus oder Sirolimus vermindern. Deshalb wird die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan-Mepha und Tacrolimus oder Sirolimus nicht empfohlen. Patienten, welche die Kombination benötigen, sollen streng überwacht werden hinsichtlich Bosentan-bedingter Nebenwirkungen und hinsichtlich Blutkonzentrationen von Tacrolimus oder Sirolimus.
Ketokonazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 62.5 mg Bosentan während 6 Tagen und Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Bosentan-Mepha ist nicht erforderlich. Obwohl durch in vivo Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan- Plasmakonzentrationen mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol und Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht für Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für weiter erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.
Rifampicin: Rifampicin ist ein potenter Induktor von CYP2C9 und CYP3A4. Die gleichzeitige Einnahme von Rifampicin und Bosentan 125 mg (2× täglich während 7 Tagen) senkt die Plasmakonzentration von Bosentan um 58%. Eine verminderte Wirksamkeit von Bosentan muss berücksichtigt werden.
Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan 125 mg 2× täglich mit Sildenafil 80 mg 3× täglich resultiert in einer Verminderung der AUC von Sildenafil um 63% und einer Erhöhung der AUC von Bosentan um 50%. Die Kombination wurde gut vertragen. Eine Dosisanpassung von Bosentan-Mepha wird nicht als notwendig erachtet.
Lopinavir+Ritonavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bosentan 125 mg 2× täglich mit Lopinavir+Ritonavir 400+100 mg 2× täglich während 9.5 Tagen bei gesunden Probanden waren am Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 48-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Ritonavir im Steady State waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bosentan mit Lopinavir+Ritonavir oder anderen Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer-Therapie sollten die Verträglichkeit von Bosentan-Mepha und die HIV-Therapie überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aufgrund der ausgeprägten Hepatotoxizität von Nevirapin, die die Lebertoxizität von Bosentan erhöhen könnte, wird diese Kombination nicht empfohlen.