Zusammensetzung

Wirkstoffe
Irinotecan (als Irinotecansucrosofat).
Hilfsstoffe
Vesikelbildende Lipide: 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholin (DSPC), Cholesterol, N-(Carbonyl-methoxymacrogol 2000)-1,2-distearoylsn-glycero-3-phosphoethanolamin (MPEG-2000-DSPE).
Sonstige Bestandteile: 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl] ethansulfonsäure (HEPES Puffer), Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke. Enthält maximal 3.31 mg/ml Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ONIVYDE pegyliert liposomal ist indiziert zur:
·Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (LV).
·Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin bei Krankheitsprogression nach einer Gemcitabin-basierten Therapie.

Dosierung/Anwendung

ONIVYDE pegyliert liposomal (Irinotecan) darf nur von medizinischem Fachpersonal, das Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat, an Patienten verschrieben und verabreicht werden.
ONIVYDE pegyliert liposomal (Irinotecan) entspricht nicht den nicht-liposomalen Irinotecan-Formulierungen. Die unterschiedlichen Formulierungen sollten nicht gegeneinander ausgetauscht werden.
Dosierung
ONIVYDE pegyliert liposomal darf nicht als Einzelwirkstoff angewendet werden. Die Therapie sollte bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt werden oder bis der Patient das Medikament nicht mehr verträgt.
ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin
ONIVYDE pegyliert liposomal, Oxaliplatin, LV und 5-FU sollten nacheinander gegeben werden. Die empfohlene Dosis von ONIVYDE pegyliert liposomal ist 50 mg/m² intravenös über 90 Minuten und danach Oxaliplatin 60 mg/m2 intravenös über 120 Minuten, gefolgt von LV 400 mg/m2 intravenös über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2'400 mg/m2 intravenös über 46 Stunden, in Abständen von 2 Wochen.
Sollte Oxaliplatin nicht gut vertragen werden, kann es abgesetzt werden und die Behandlung kann mit ONIVYDE pegyliert liposomal und 5-FU /LV weitergeführt werden.
Die empfohlene Anfangsdosis von ONIVYDE pegyliert liposomal bei Patienten mit homozygotem UGT1A1*28-Allelstatus ist gleich und beträgt ebenfalls 50 mg/m2 intravenös über 90 Minuten (siehe die Abschnitte «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin
Die empfohlene Dosis von ONIVYDE pegyliert liposomal ist 70 mg/m2 intravenös über 90 Minuten, gefolgt von Leucovorin (LV) 400 mg/m2 intravenös über 30 Minuten und danach 5-Fluroruracil (5-FU) 2400 mg/m2 intravenös über 46 Stunden in Abständen von 2 Wochen.
Homozygote Träger der UGT1A1*28 Variante
Bei Patienten, die homozygote Träger von UGT1A1*28 sind, ist die empfohlene Anfangsdosis von ONIVYDE pegyliert liposomal (Irinotecan) 50 mg/m2 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine Dosissteigerung von ONIVYDE pegyliert liposomal auf 70 mg/m2 kann bei Verträglichkeit für nachfolgende Zyklen in Erwägung gezogen werden.
Prämedikation
Es wird empfohlen, Patienten eine Prämedikation mit Standarddosen von Dexamethason (oder einem gleichwertigen Kortikosteroid) in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten (oder einem anderen Antiemetikum) mindestens 30 Minuten vor der ONIVYDE pegyliert liposomal-Infusion zu verabreichen.
Dosisanpassung/Titration
Alle Dosisanpassungen sollten auf der schwerwiegendsten vorhergehenden Toxizität beruhen wobei für die LV-Dosis keine Anpassung erforderlich ist. Die Tabellen 1 und 2 zeigen die Dosisanpassungen, die zur Behandlung von Toxizitäten jeglichen Grades von ONIVYDE pegyliert liposomal empfohlen werden.
ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin
Für Patienten, die die Behandlung mit 50 mg/m2 ONIVYDE pegyliert liposomal beginnen, wird eine erste Reduktion der Dosis auf 80 % der ursprünglichen Dosis, eine zweite Reduktion der Dosis auf 65 % der ursprünglichen Dosis und eine dritte Reduktion der Dosis auf 50 % der ursprünglichen Dosis empfohlen.
Patienten, die eine weitere Dosisreduktion benötigen, sollten die Behandlung abbrechen.
ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin
Für Patienten, die die Behandlung mit 50 mg/m2 ONIVYDE pegyliert liposomal beginnen und die Dosis nicht auf 70 mg/m2 steigern, wird eine erste Reduktion der Dosis auf 43 mg/m2 und eine zweite Reduktion der Dosis auf 35 mg/m2 empfohlen. Patienten, die eine weitere Dosisreduktion benötigen, sollten die Behandlung abbrechen.
Bei Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante sind und bei denen im ersten Therapiezyklus (reduzierte Dosis von 50 mg/m2) keine Toxizitäten durch das Arzneimittel aufgetreten sind, kann die ONIVYDE pegyliert liposomal-Dosis in nachfolgenden Zyklen je nach individueller Patientenverträglichkeit auf eine Dosis von insgesamt 70 mg/m2 gesteigert werden.
ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin
Tabelle 1: Empfohlene Dosisänderungen für ONIVYDE pegyliert liposomal + Oxaliplatin/5-FU/LV

Patienten mit homozygotem UGT1A1*28-Allelstatus sollten ONIVYDE pegyliert liposomal in der gleichen Dosis beginnen, und es gelten dieselben Anforderungen an die Dosisreduktion.
Oxaliplatin kann bei Verträglichkeitsproblemen abgesetzt werden, wobei die Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal + 5-FU/LV beibehalten werden kann.
ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin
Tabelle 2: Empfohlene Dosisänderungen für ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV bei Grad 3–4 Toxizitäten für Patienten, die für UGT1A1*28 nicht homozygot sind

1 NCI CTCAE v 4.0 = National Cancer Institute Common Terminologe Criteria for Adverse Events Version 4.0 (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des Nationalen Krebsinstituts)
2 Schliesst Asthenie und Anorexie aus; Asthenie und Anorexie Grad 3 erfordern keine Dosisanpassung.
Homozygote Träger der UGT1A1*28 Variante
Für diese Patienten sind die in Tabelle 2 empfohlenen Dosisreduktionen ebenfalls anwendbar. Allerdings wird für Patienten, die die Dosis nicht auf 70 mg/m2 steigern, eine erste Reduktion der Dosis auf 43 mg/m2 und eine zweite Reduktion der Dosis auf 35 mg/m2 empfohlen. Beim dritten Auftreten soll die Behandlung abgebrochen werden. Dosisanpassung für 5-FU gemäss Tabelle 2. Beim ersten Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion und einer interstitiellen Lungenerkrankung sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal sollte bei Patienten mit einem Bilirubinspiegel von > 2,0 mg/dl oder einem Anstieg der Aspartataminotransferase- (AST) und Alaninaminotransferasespiegel (ALT) um ein > 2,5-Faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bzw. ein > 5-Faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bei Vorliegen von Lebermetastasen vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht untersucht. Eine Dosisanpassung von ONIVYDE pegyliert liposomal wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht empfohlen. ONIVYDE pegyliert liposomal wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr < 30 ml/min) empfohlen.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ONIVYDE pegyliert liposomal bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von ≤18 Jahren) ist nicht untersucht.
Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
Das Konzentrat muss vor Anwendung verdünnt und in einer einzigen intravenösen Infusion über 90 Minuten verabreicht werden. Ausführliche Informationen siehe unter «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit gegen Irinotecan oder einen der Hilfsstoffe in der Vorgeschichte.
Stillen (siehe «Schwangerschaft,Stillzeit»).
Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression/Neutropenie
Während der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal wird eine vollständige Überwachung des Blutbilds empfohlen. Patienten sollten auf das Risiko einer Neutropenie, neutropenischen Fiebers oder Sepsis und die Bedeutung von Fieber hingewiesen werden.
Eine febrile Neutropenie (Körpertemperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl ≤1'000 Zellen/mm³) sollte dringend mit intravenösen Breitbandantibiotika im Spital behandelt werden. Bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas unter Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal kann es zu Sepsis mit neutropenischem Fieber und daraus resultierendem septischem Schock mit tödlichem Ausgang kommen.
Bei Patienten mit schweren hämatologischen Ereignissen wird eine Dosisreduktion oder ein Behandlungsabbruch empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schwerem Knochenmarkversagen sollten nicht mit ONIVYDE pegyliert liposomal behandelt werden.
Eine Strahlentherapie im Bauchbereich in der Anamnese erhöht das Risiko einer schweren Neutropenie und febrilen Neutropenie nach der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal. Bei Patienten mit Strahlentherapie im Bauchbereich in der Anamnese wird eine engmaschige Überwachung des Blutbilds empfohlen, und es ist die Gabe myeloischer Wachstumsfaktoren in Betracht zu ziehen. Bei Patienten, die während der Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten, ist Vorsicht geboten.
Bei Patienten mit gestörter Bilirubin-Glucuronidierung, zum Beispiel bei solchen mit Gilbert-Syndrom, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer Myelosuppression bei Erhalt einer Therapie mit ONIVYDE pegyliert liposomal.
Besondere Patientengruppen
Asiatische Patienten
Im Vergleich zu kaukasischen Patienten unterliegen asiatische Patienten einem höheren Risiko für schwere und febrile Neutropenie unter Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV.
Homozygote Träger der UGT1A1*28 Variante
Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot) sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für Neutropenie durch nicht-liposomales Irinotecan.
Blutbild und Leberwerte sollten bei diesen Personen engmaschig überwacht werden.
Diarrhoe
Diarrhoe ist eine sehr häufig auftretende Nebenwirkung, die zu Kolitis, Ileus, Gastroenteritis, Ermüdung, Dehydratation, Gewichtsverlust, Nierentoxizitäten, Hyponatriämie und Hypokaliämie führt. Es wurden Nierenfunktionsstörungen und akutes Nierenversagen beobachtet, gewöhnlich bei Patienten, bei denen aufgrund schweren Erbrechens und/oder schwerer Diarrhoe ein Volumenmangel entstand. ONIVYDE pegyliert liposomal kann schwere und lebensbedrohliche Diarrhoe verursachen. ONIVYDE pegyliert liposomal darf nicht an Patienten mit Darmobstruktion und chronisch entzündlicher Darmerkrankung verabreicht werden, solange die Probleme nicht abgeklungen sind. Diarrhoe kann früh oder spät (mehr als 24 Stunden nach Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal) einsetzen. Bei Patienten mit früh einsetzender Diarrhoe oder cholinergen Symptomen sollte eine prophylaktische oder therapeutische Atropin-Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn diese nicht kontraindiziert ist. Patienten sollten auf das Risiko einer spät einsetzenden Diarrhoe hingewiesen werden.
Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient grosse Mengen elektrolythaltiger Getränke zu sich nehmen. Patienten sollten für die Behandlung spät einsetzender Diarrhoe Loperamid (oder ein vergleichbares Mittel) vorrätig haben. Loperamid ist einzunehmen, sobald ein lockerer oder ein Stuhl mit mangelhafter Konsistenz auftritt bzw. sobald die Darmentleerung häufiger als normalerweise üblich stattfindet (maximal 16 mg/Tag). Die Behandlung mit Loperamid wird fortgesetzt, bis der Patient mindestens 12 Stunden lang frei von Diarrhoe ist. Zur Vermeidung einer schweren Diarrhoe ist auf alle laktosehaltigen Produkte zu verzichten, auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr und fettarme Ernährung zu achten. Hält die Diarrhoe trotz Einnahme von Loperamid mehr als 24 Stunden an, sollten zusätzlich orale Antibiotika in Betracht gezogen werden (z.B. Fluorchinolone für 7 Tage). Loperamid darf aufgrund des Risikos eines paralytischen Ileus nicht länger als 48 Stunden durchgehend eingenommen werden. Hält die Diarrhoe länger als 48 Stunden an, ist Loperamid abzusetzen. Der Elektrolytspiegel muss überwacht und ausgeglichen werden, die Behandlung mit Antibiotika ist bis zum Abklingen der Begleitsymptome fortzusetzen.
Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn sich die Diarrhoe auf ≤ Grad 1 (2–3 Stühle/Tag mehr im Vergleich zur Häufigkeit vor Behandlungsbeginn) einpendelt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Cholinerge Reaktionen
Früh einsetzende Diarrhoe kann von cholinergen Symptomen begleitet sein, wie etwa Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis und Hyperperistaltik. Bei cholinergen Symptomen sollte Atropin prophylaktisch oder therapeutisch Erwägung gezogen werden, wenn diese nicht kontraindiziert ist.
Immunsuppressive Wirkungen und Impfstoffe
Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen bzw. attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die aufgrund chemotherapeutischer Mittel wie ONIVYDE pegyliert liposomal abwehrgeschwächt sind, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Von einer Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte daher abgesehen werden. Totimpfstoffe oder inaktive Impfstoffe dürfen verabreicht werden. Die Reaktion auf solche Impfstoffe kann jedoch vermindert sein.
Hypersensitivitätsreaktion, einschliesslich akuter Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Bei Patienten, die mit ONIVYDE pegyliert liposomal behandelt wurden, wurde über akute Infusionsreaktionen, vor allem Ausschlag, Urtikaria, Periorbitalödem oder Pruritus, berichtet. Neue Ereignisse (alle Grad 1 oder 2) traten im Allgemeinen früh während der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal auf. Nur 2 von 10 Patienten wiesen unerwünschte Ereignisse nach der fünften Dosis auf. Es können Übersensibilitätsreaktionen, einschliesslich akuter Infusionsreaktionen, eine anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion und ein Angioödem auftreten. ONIVYDE pegyliert liposomal sollte im Falle schwerer Übersensibilitätsreaktionen abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Vorherige Whipple-Operation
Patienten mit einer Whipple-Operation in der Anamnese unterliegen einem erhöhten Risiko für schwere Infektionen nach Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit 5-FU und Leucovorin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Zeichen einer Infektion überwacht werden.
Lungentoxizität
Bei Patienten, die eine Behandlung mit nicht-liposomalem Irinotecan erhielten, wurden tödlich verlaufende Ereignisse ähnlich einer interstitiellen Lungenerkrankung beobachtet Risikofaktoren sind unter anderem eine vorhandene Lungenkrankheit, die Einnahme pneumotoxischer Arzneimittel, Behandlung mit Kolonie-stimulierenden Faktoren oder eine vorangegangene Strahlentherapie. Patienten mit Risikofaktoren sollten vor und während der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden. Bei Dyspnoe, Husten und Fieber, sowohl neu als auch progressiv, sollte die Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal sofort unterbrochen und die diagnostische Beurteilung abgewartet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Bilirubin und Transaminasen
Patienten mit Hyperbilirubinämie haben auch höhere Konzentrationen von SN-38 und daher ist das Risiko für eine Neutropenieentwicklung erhöht. Regelmässige Kontrollen des grossen Blutbildes sollten bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin von 1,0-2,0 mg/dl durchgeführt werden.
Patienten mit Bilirubin > 2-Fache des oberen Limits des Normalwertes [ULN] wurden nicht untersucht.
Untergewichtige Patienten (Körpermassenindex < 18,5 kg/m2)
Bei der Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal bei Patienten mit einem BMI < 18,5 kg/m2 ist Vorsicht geboten.
Sonstige Bestandteile
Jeder ml ONIVYDE pegyliert liposomal enthält 0.144 mmol (3.31 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
Sodium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiervolumen, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Informationen zu den Arzneimittelwechselwirkungen mit ONIVYDE pegyliert liposomal beruhen auf der veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur zu nicht-liposomalem Irinotecan.
Die Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal beeinflussende Wechselwirkungen:
Starke CYP3A4-Induktoren
Patienten, die gleichzeitig nicht-liposomales Irinotecan und CYP3A4 Induktoren wie Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut oder Carbamazepin erhalten, weisen eine geringere AUC von Irinotecan (Senkung der AUC um 12 % bei Johanniskraut, 57 % bis 79 % bei Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin) und von SN-38 (Senkung der AUC um 42 % bei Johanniskraut, 36 % bis 92 % bei Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin) auf.
Starke CYP3A4- oder UGT1A1-Inhibitoren
Patienten, die nicht-liposomales Irinotecan und Ketoconazol (CYP3A4- und UGT1A1-Inhibitor) erhalten, haben eine um 109% erhöhte Exposition gegenüber SN-38. Daher kann die gleichzeitige Gabe von ONIVYDE pegyliert liposomal mit anderen Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Grapefruit(saft), Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Lopinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol) oder anderen Inhibitoren von UGT1A1 (z.B. Atazanavir, Gemfibrozil, Indinavir, Regorafenib) die systemische Exposition gegenüber ONIVYDE pegyliert liposomal erhöhen.
Die gleichzeitige Gabe von Oxaliplatin hatte statistisch signifikante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von SN-38 mit einer Abnahme des AUC-Werts von Irinotecan um 33 % und einem Anstieg der Cmax von SN-38 um 23 %.
Antineoplastische Arzneimittel (einschliesslich Flucytosin als Prodrug von 5-Fluorouracil)
Die Nebenwirkungen von Irinotecan, wie z.B. Myelosuppression, können durch andere antineoplastische Arzneimittel mit einem ähnlichen Nebenwirkungsprofil verschlimmert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis 7 Monate nach der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten während und 4 Monate nach der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal Kondome benutzen.
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal bei Schwangeren vor. ONIVYDE pegyliert liposomal kann den Fetus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Der Hauptwirkstoff Irinotecan wirkt bei Tieren nachweislich embryotoxisch und teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der Daten aus diesen Tierstudien sowie aufgrund des Wirkmechanismus von Irinotecan sollte ONIVYDE pegyliert liposomal nicht während der Schwangerschaft angewandt werden, es sei denn, dies ist unerlässlich. Wenn ONIVYDE pegyliert liposomal während der Schwangerschaft angewandt wird oder wenn die Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte die Patientin über die potentielle Gefährdung des Fetus informiert werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob ONIVYDE pegyliert liposomal oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potentiellen schweren Nebenwirkungen von ONIVYDE pegyliert liposomal bei gestillten Kindern ist ONIVYDE pegyliert liposomal während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen sollten bis einen Monat nach der letzten Dosis nicht stillen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von ONIVYDE pegyliert liposomal auf die menschliche Fertilität vor. Nicht-liposomales Irinotecan führte nach mehrfachen täglichen Dosen bei Tieren nachweislich zu einer Atrophie der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane (siehe «Präklinische Daten»). Vor Beginn der Verabreichung von ONIVYDE pegyliert liposomal sollten die Patienten über die Erhaltung der Keimzellen beraten werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung sollten Patienten nur unter Beachtung aller Vorsichtsmassnahmen Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von ONIVYDE pegyliert liposomal beruht auf Daten zu unerwünschten Wirkungen aus zwei internationalen, randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen Studien (NAPOLI-3 und NAPOLI-1).
NAPOLI-3
ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin (NALIRIFOX)
Die folgenden unerwünschten Wirkungen, die als möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Gabe von ONIVYDE pegyliert liposomal in Zusammenhang stehend erachtet wurden, wurden bei 370 Patienten unter Behandlung in Kombination mit Oxaliplatin/5-FU/LV berichtet, die vorgängig keine Chemotherapie wegen eines metastasierten Adenokarzinoms des Pankreas erhalten hatten.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥20 %) im NALIRIFOX-Arm waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Ermüdung, Asthenie, Neutropenie, reduzierte Neutrophilenzahl und Anämie. Die häufigsten schweren unerwünschten Wirkungen (≥5 % Grad 3 oder 4) im NALIRIFOX-Arm waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Ermüdung, Asthenie, Neutropenie, reduzierte Neutrophilenzahl, Anämie und Hypokaliämie. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Dehydratation.
Bei 9,5 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, führten unerwünschte Wirkungen von ONIVYDE pegyliert liposomal zum dauerhaften Abbruch der Behandlung; die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Abbruch von ONIVYDE pegyliert liposomal führte, war Neutropenie.
Reduktionen der ONIVYDE pegyliert liposomal-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (unabhängig von der Beurteilung der Kausalität) erfolgten bei 52,4 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten; die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die eine Dosisreduktion erforderten (≥5 %), waren Diarrhoe, Übelkeit, Neutropenie und verringerte Neutrophilenzahl.
Bei 1,9 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, wurde die Gabe von ONIVYDE pegyliert liposomal aufgrund unerwünschter Ereignisse (unabhängig von der Beurteilung der Kausalität) unterbrochen; die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die eine Unterbrechung der Gabe von ONIVYDE pegyliert liposomal erforderten, waren Hypersensibilität und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, die bei 0,5 % der Patienten auftraten.
NAPOLI-1
ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin
Die folgenden Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal stehen, wurden bei 264 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas mit Krankheitsprogression nach einer Gemcitabin-basierten Therapie berichtet, von denen 147 eine ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie (100 mg/m2) und 117 ONIVYDE pegyliert liposomal (70 mg/m2) in Kombination mit 5-FU/LV erhalten hatten.
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20 %) von ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV waren: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Neutropenie, Ermüdung, Asthenie, Anämie, Stomatitis und Fieber. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (≥2 %) der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal waren Diarrhoe, Erbrechen, febrile Neutropenie, Übelkeit, Fieber, Sepsis, Dehydratation, septischer Schock, Pneumonie, akutes Nierenversagen und Thrombozytopenie.
Die Rate der Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, lag für den Studienarm ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV bei 11 % und für den Monotherapiestudienarm bei 12%. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, waren für den ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV-Studienarm Infektion und Diarrhoe und für den Monotherapiestudienarm Erbrechen und Diarrhoe.
Auflistung der Nebenwirkungen
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen sind aus Studiendaten und Erfahrungen nach der Markteinführung von ONIVYDE pegyliert liposomal.
Im Folgenden sind die Nebenwirkungen beschrieben, die bei einer Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal auftreten können, geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000) und unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

* nach der Markteinführung
** Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung bezieht sich auf aortale, zerebrovaskuläre, gastrointestinale, hepatische und portale, periphere, pulmonale, retinale, vena cavale, andere ortsspezifische und andere nicht ortsspezifische Embolien und Thrombosen.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den pivotalen klinischen Phase 3 Studien beobachtet:
Myelosuppression:
Bei 0,8 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, trat eine Leukopenie Grad 3 oder 4 auf.
Neutropenie Grad 3 oder 4, eine verringerte Neutrophilenzahl und febrile Neutropenie traten bei 14,1 %, 9,7 % bzw. 1,9 % der Patienten auf, die NALIRIFOX erhielten. Tödliche Ereignisse waren febrile Neutropenie und Panzytopenie, die jeweils bei 0,3 % der Patienten im NALIRIFOX-Arm auftraten.
Bei 0,5 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, trat eine Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 auf.
Bei 7,3 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, trat eine Anämie Grad 3 oder 4 auf.
Neutropenie Grad 3 oder höher trat bei ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV bei 27,4% der Patienten auf. Neutropenisches Fieber trat bei ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV in 4 Patienten (3,4%) auf. Die mediane Zeit bis zum Nadir für Neutropenie ab Grad 3 beträgt 23 (Bereich: 8-104) Tage nach der ersten Dosis der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal. Thrombozytopenie Grad 3 und höher trat bei 2,6 % der Patienten, die mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV behandelt wurden, auf. Anämie Grad 3 und höher trat bei 10.3 % der mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV behandelten Patienten und bei 6.7 % der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf.
Diarrhoe
Diarrhoe Grad 1 bis 4 trat bei 64,3 % der Patienten und Diarrhoe Grad 3 oder 4 bei 19,5 % der Patienten unter NALIRIFOX auf. Bei Patienten, die NALIRIFOX erhielten, wurde über das Auftreten cholinerger Reaktionen wie Rhinitis, Rhinorrhoe, Hypersalivation, Flushing, Hitzewallung und verstärkte Tränensekretion berichtet.
Diarrhoe Grad 3 oder 4 trat bei 12.8 % der Patienten, die ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV erhalten hatten, auf. Bei Patienten mit einer spät einsetzenden Diarrhoe betrug die Durchschnittszeit bis zum Einsetzen der späten Diarrhoe 8 Tage nach der letzten Dosis.
Eine früh einsetzende Diarrhoe wurde bei (29.9 % und cholinerge Ereignisse (Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis, und Hyperperistaltik, abdominale Krämpfe) bei 3.4 % der Patienten, die ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV erhalten hatten, beobachtet.
Akutes Nierenversagen
Unter NALIRIFOX entwickelten 0,3 % der Patienten eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion Grad 3 oder 4, bei 0,5 % der Patienten trat eine Niereninsuffizienz Grad 1 bis 4 auf, davon bei 0,3 % Grad 3 oder 4, und bei 1,1 % der Patienten kam es zu einer akuten Nierenschädigung Grad 1 bis 4, davon bei 0,8 % Grad 3 oder 4. Bei 1,4 % der mit NALIRIFOX behandelten Patienten kam es zu einem Anstieg des Kreatininspiegels im Blut Grad 1 bis 4, davon bei 0,3 % Grad 3 oder 4, und 0,3 % der mit NALIRIFOX behandelten Patienten hatten eine reduzierte renale Kreatinin-Clearance Grad 1 oder 2. Es gab einen Fall (0,3 %) von Nierenversagen mit tödlichem Ausgang im NALIRIFOX-Arm.
Nierenfunktionsbeeinträchtigungen und akutes Nierenversagen wurde unter ONIVYDE pegyliert liposomal beobachtet, gewöhnlich bei Patienten, bei denen aufgrund schwerer Übelkeit/schweren Erbrechens und/oder schwerer Diarrhoe ein Volumenmangel entstand. Akutes Nierenversagen wurde bei 5.1 % der Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal +5-FU/LV, und 6.8 % der Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie beobachtet.
Infusionsreaktion
Unter ONIVYDE pegyliert liposomal plus Oxaliplatin/5-FU/LV (NALIRIFOX) trat bei 1,4 % der Patienteneine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion auf. Alle Fälle waren leicht oder mittelschwer (Grad 1 und 2).
Akute Infusionsreaktionen wurden bei 6.8 % der Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV und 2.0 % der Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie beobachtet.
Andere spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
In der Studie NAPOLI-3 betrug das mediane Alter 65 Jahre (Bereich von 20 bis 85), 50,1 % der Patienten waren mindestens 65 Jahre alt, 6,9 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten nach Altersgruppen stimmten mit den Daten aus dem NALIRIFOX-Arm in der Gesamtpopulation überein.
Homozygote Träger der UGT1A1*28 Variante
Personen, die für das UGT1A1*28-Allel homozygot sind (auch Träger des UGT1A1 7/7 oder *28/*28-Genotyps genannt), unterliegen einem erhöhten Risiko für Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, durch nicht-liposomales Irinotecanhydrochlorid. In NAPOLI-1 erhielten Patienten, die für das UGT1A1*28-Allel homozygot sind (n = 7), ONIVYDE pegyliert liposomal in einer reduzierten Anfangsdosis von 50 mg/m2 in Kombination mit 5-FU/LV. Neutropenie Grad 3 oder 4 trat bei 2 (29 %) dieser Patienten und bei 30 (27 %) der für das UGT1A1*28-Allel nicht homozygoten Patienten auf, die ONIVYDE pegyliert liposomal (in Kombination mit 5-FU/LV) in einer Dosis von 70 mg/m2 erhielten. In NAPOLI-3 erhielten Patienten, die für das UGT1A1*28-Allel homozygot sind (n = 39), die gleiche Anfangsdosis ONIVYDE pegyliert liposomal (50 mg/m2) wie Patienten, die für das UGT1A1*28-Allel nicht homozygot sind. Die Raten schwerwiegender oder schwerer (Grad ≥3) behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse sowie die einer Dosisreduktion waren ähnlich, unabhängig vom Vorliegen des UGT1A1*28/*28-Genotyps.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Ein Gegenmittel bei einer Überdosierung mit ONIVYDE pegyliert liposomal ist nicht bekannt. Es sollten maximal mögliche unterstützende Therapiemassnahmen ergriffen werden, um eine Dehydration aufgrund von Diarrhoe zu verhindern und um infektiöse Komplikationen zu behandeln.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01CE02
Wirkungsmechanismus
Der Wirkstoff von ONIVYDE pegyliert liposomal ist Irinotecan (Topoisomerase-I-Inhibitor), das in einem pegylierten Lipidbilayer (Liposom) verkapselt ist.
Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 binden reversibel an den Topoisomerase I-DNA-Komplex und verhindern die Religation der Einzelstrangbrüche, dies führt zur Schädigung der Doppelstrang DNA und zum Zelltod.
Pharmakodynamik
NAPOLI-3
In der Analyse der expositionbezogenen Sicherheit, die sich auf NAPOLI-3-Daten konzentrierte, schien die Wahrscheinlichkeit von Diarrhoe Grad 3 und höher oder Neutropenie Grad 3 oder höher mit zunehmender Exposition gegenüber Irinotecan und SN-38 zuzunehmen. Die expositionsbezogene Zunahme der Wirksamkeit erwies sich als statistisch nicht signifikant.
NAPOLI-1
Die Analyse gepoolter Daten von 353 Patienten zeigte, dass bei einer höheren SN-38-Plasma-Cmax die Wahrscheinlichkeit einer Neutropenie höher war. Bei einer höheren Plasma-Cmax von Irinotecan gesamt war die Wahrscheinlichkeit einer Diarrhoe höher.
In NAPOLI-1 höhere Plasmakonzentrationen von Irinotecan gesamt und SN-38 waren bei Patienten im ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV-Behandlungsarm mit längerem OS und PFS sowie einer höheren ORR (objektive Ansprechrate) assoziiert.
Klinische Wirksamkeit
Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas (NAPOLI-3)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin (NALIRIFOX) wurden in NAPOLI-3 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten Studie, an der 770 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas teilnahmen, die vorgängig keine Chemotherapie gegen die metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Region, Lebermetastasen und ECOG-Leistungsstatus. Die Patienten wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1).
NALIRIFOX: ONIVYDE pegyliert liposomal 50 mg/m2 als intravenöse Infusion über 90 Minuten, gefolgt von Oxaliplatin 60 mg/m2 als intravenöse Infusion über 120 Minuten, gefolgt von Leucovorin 400 mg/m2 intravenös über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2'400 mg/m2 intravenös über 46 Stunden, in Abständen von 2 Wochen.
Gem+NabP: Nab-Paclitaxel 125 mg/m2 als intravenöse Infusion über 35 Minuten, gefolgt von Gemcitabin 1'000 mg/m2 intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus.
Patienten mit homozygotem UGT1A1*28-Allelstatus begannen ONIVYDE pegyliert liposomal in der gleichen Dosis (50 mg/ m2 ONIVYDE pegyliert liposomal) und wurden im Hinblick auf die Sicherheit engmaschig überwacht. Die Behandlung wurde bis zu einer per RECIST V1.1 definierten Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Beurteilungen des Tumorstatus wurden zur Baseline und danach alle 8 Wochen durchgeführt und vom Prüfarzt gemäss RECIST V1.1 ausgewertet.
Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS). Sekundärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS).
Die demografischen Daten und Patientenmerkmale zur Baseline waren: medianes Alter 65 Jahre (Bereich: 20–85); 50 % waren mindestens 65 Jahre alt; 56 % männlich; 83 % weiss; 5 % asiatisch; 3 % Schwarze oder Afroamerikaner; der ECOG-Leistungsstatus betrug 0 bei 43 % und 1 bei 57 % der Patienten; 87 % hatten Lebermetastasen.
In NAPOLI-3 zeigte sich im NALIRIFOX-Arm gegenüber dem Gem+NabP-Arm eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS, wie in Tabelle 3) gezeigt ist.
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse aus der klinischen Studie NAPOLI-3

Behandlung des metastasierten Adenokarzinoms des Pankreas nach einer Gemcitabin-basierten Therapie (NAPOLI-1)
Die klinische Wirksamkeit wurde in einer multinationalen, randomisierten, offenen, kontrollierten klinischen Studie untersucht, bei der erwachsene Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas und einer dokumentierten Progression der Erkrankung nach Behandlung mit einer Gemcitabin-basierten Therapie in drei Studienarme randomisiert wurden. Die ONIVYDE pegyliert liposomal Dosis von 70 mg/m2 basiert auf der wasserfreien, freien Base von Irinotecan (äquivalent zu 80 mg/m2 Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat) (siehe «Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit»).
Im ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV-Arm erhielten die Patienten alle zwei Wochen ONIVYDE pegyliert liposomal 70 mg/m2 über 90 Minuten, gefolgt von LV 400 mg/m2 über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2.400 mg/m2 über 46 Stunden. Patienten mit homozygotem UGT1A1*28-Genotyp erhielten eine geringere Anfangsdosis ONIVYDE pegyliert liposomal. Im 5-FU/LV-Arm erhielten die Patienten an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines sechswöchigen Zyklus Leucovorin 200 mg/m2 über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2.000 mg/m2 über 24 Stunden, und im ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie-Arm alle 3 Wochen 100 mg/m2 über 90 Minuten.
Die Patienten wurden bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu unzumutbarer Toxizität behandelt.
Die wichtigsten Einschlusskriterien waren ein Karnofsky-Index von ≥70, ein normaler Bilirubinspiegel, ein Transaminasenanstieg um das ≤2,5-fache des oberen Limits des Normalwertes oder das ≤5-fache des oberen Limits des Normalwerts bei Patienten mit Lebermetastasen und ein Albuminwert von ≥3,0 g/dl.
Insgesamt wurden 417 Patienten in die Studienarme ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV (N=117), ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie (N=151) und 5-FU/LV (N=149) randomisiert.
In der Intent-to-treat-Population (randomisiert) betrug das mediane Alter 63 Jahre (Altersbereich 31–87 Jahre), 57 % waren Männer, 61 % waren kaukasischer Abstammung und 33 % Asiaten. Zur Baseline betrug der durchschnittliche Albuminwert 3,6 g/dl und der Karnofsky-Index war 90-100 bei 55 % der Patienten. 68 % der Patienten wiesen Lebermetastasen und 31 % Lungenmetastasen auf.
Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
Zusätzliche Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) und objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).
In der 3-armigen klinischen Studie wurde gezeigt, dass nur für die mit der Kombination ONIVYDE pegyliert liposomal/5-FU/LV behandelten Patienten ein signifikanter Vorteil für die OS gegenüber der 5-FU/LV- Behandlung erzielt wurde. Für die Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal Monotherapie wurde keinen Vorteil im Gesamtüberleben beobachtet.
Zur Kontrolle des Type-I Fehlers wurde mit einem 2-seitigen p-Wert von 0.025 getestet. Nur bei einem positiven Ergebnis für den Primärendpunkt werden die Sekundärendpunkte PFS und ORR sequentiell, hierarchisch, jeweils mit einem 2-seitigen p-Wert von 0.025 getestet.
Die Wirksamkeitsergebnisse im Vergleich von der ONIVYDE pegyliert liposomal/5-FU/LV gegenüber der 5-FU/LV-Behandlung sind in Tabelle 4 dargestellt:
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse aus der klinischen Studie

In der klinischen Phase III Studie mit ONIVYDE pegyliert liposomal wurde gezeigt, dass für die mit der Kombination ONIVYDE pegyliert liposomal/5-FU/LV behandelten Patienten ein signifikanter Vorteil des Gesamtüberlebens (OS) erzielt wurde.
Das mediane Gesamtüberleben betrug 6,1 Monate in der Patientengruppe behandelt mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV gegenüber 4,2 Monate in der 5-FU/LV-Patientengruppe (p=0,012). Das mediane Gesamtüberleben betrug 4,9 Monate für die Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal Monotherapie gegenüber 4,2 Monate in der 5-FU/LV- Patientengruppe (p=0,94).
Bei der begrenzten Anzahl an Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber nicht-liposomalem Irinotecan wurde der Nutzen von ONIVYDE pegyliert liposomal nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Absorption
Über den Dosisbereich von 50 bis 155mg/m² waren Cmax und AUC von Irinotecan und Cmax von SN-38 dosislinear. Das Verhältnis zwischen freigesetztem und liposomalem Irinotecan ist über die Zeit von 0-169.5 Stunden konstant.
Tabelle 5: Zusammenfassung des geometrischen Mittelwerts (geometrischer VK) Irinotecan gesamt und SN-38 gesamt

Distribution
Das Verteilungsvolumen von ONIVYDE pegyliert liposomal ist 4 L (aus der pharmakokinetischen Analyse der Bevölkerung erhalten).
An Plasmaproteine gebunden ist <0.44% von Irinotecan in ONIVYDE pegyliert liposomal. Die Plasmaproteinbindung des freien Irinotecans beträgt 30%-68%, die von SN-38>95%.
Metabolismus
Das aus dem Liposom freigesetzte Irinotecan folgt einer ähnlichen Verstoffwechselung wie bei nicht-liposomalem Irinotecan und wird durch Carboxyesterasen in den aktiven Metaboliten SN-38 überführt. Die Eliminationshalbwertszeit von Irinotecan ist 25.8 Stunden, die von SN-38 67.8 Stunden. SN-38 wird zu einem glukuroniden Metaboliten konjugiert (in erster Linie durch das Enzym UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1).
In der populationspharmakinetischen Analyse gab es keine signifikante Assoziation zwischen UGT1A1*28-Polymorphismus (7/7-homozygot (8 %) vs. nicht-7/7-homozygot) und der Clearance von SN-38. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass die liposomale Einkapselung die Freisetzung von Irinotecan verlangsamt und damit die SN-38-Belastung reduziert, d.h. dass die Freisetzung von Irinotecan der geschwindigkeitslimitierende Schritt ist, und bei der Verstoffwechselung durch UGT-Enzyme keine Sättigung eintritt, auch nicht bei Patienten mit reduzierter UGT-Aktivität (z.B. bei homozygotem UGT1A1*28 7/7-Status).
Elimination
Nicht-liposomales Irinotecan wird zu 11 % bis 20 % über den Urin ausgeschieden, SN-38 zu <1 % und SN-38-Glukuronid zu 3 %.
Leberfunktionsstörungen
Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse war ein erhöhter Bilirubinspiegel mit einer niedrigeren Clearance von SN-38 verbunden. Ein Bilirubinspiegel von 1,14 mg/dl (95. Perzentil der Gesamtpopulation) führt im Vergleich zu einem medianen Bilirubinspiegel von 0,44 mg/dl zu einem Anstieg des AUC-Werts für SN-38. Es liegen keine Daten von Patienten mit Bilirubinwerten > 2,8 mg/dl vor. Erhöhte ALT/AST-Spiegel wirkten sich nicht auf die Spiegel des Gesamt-SN-38 aus. Zu Patienten mit einem Gesamtbilirubin von >2x ULN stehen keine Daten zur Verfügung.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Die Kreatinin-Clearance erwies sich nicht als signifikante Kovariate der Clearance von SN-38. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) lagen keine ausreichenden Daten vor, um die Wirkung auf die Pharmakokinetik zu beurteilen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung keine Auswirkungen auf die auf die Körperoberfläche (KOF) korrigierte Exposition gegenüber SN-38. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr < 30 ml/min) wurden nicht untersucht.
Alter und Geschlecht
Alter hat keine klinisch bedeutenden Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Irinotecan und SN-38.
Das Geschlecht erwies sich als signifikante Kovariate in der Populations-PK-Analyse mit einer Erhöhung der Irinotecan-AUC um 28 % und einer Erhöhung der SN-38-AUC um 32 % bei Frauen.
Ethnische Zugehörigkeit
Die populationspharmakinetische Analyse zeigt, dass der AUC-Wert von Irinotecan bei Patienten asiatischer Abstammung 32 % niedriger ist als bei Patienten anderer Ethnie.

Präklinische Daten

In Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden waren die Zielorgane der Toxizität der Gastrointestinaltrakt und das hämatologische System. Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel. Der NOAEL-Wert bei Ratten und Hunden nach intravenöser Infusion von ONIVYDE pegyliert liposomal über 90 Minuten einmal alle 3 Wochen über einen Zeitraum von 18 Wochen betrug mindestens 155 mg/m2.
In Studien zur Sicherheitspharmakologie bei Hunden hatte ONIVYDE pegyliert liposomal in Dosen von bis zu 18 mg/kg oder 360 mg/m2 keine Auswirkungen auf die kardiovaskulären, hämodynamischen, elektrokardiographischen oder respiratorischen Parameter. In den Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien an Ratten gab es keine Befunde, die auf eine Toxizität im Zusammenhang mit dem ZNS hinweisen.
Genotoxische Wirkung und karzinogenes Potenzial
Mit ONIVYDE pegyliert liposomal wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt. Nicht-liposomales Irinotecan und SN-38 erwiesen sich im in-vitro-Chromosomenaberrationstest bei CHO-Zellen sowie im in-vivo-Mikronukleustest bei Mäusen als genotoxisch. Im Ames-Test zeigte sich kein mutagenes Potential.
Mit ONIVYDE pegyliert liposomal wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 13 Wochen einmal pro Woche die maximale Dosis von nicht-liposomalem Irinotecan von 150 mg/m² erhielten, wurden 91 Wochen nach Ende der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumore berichtet. Unter diesen Bedingungen bestand eine signifikante lineare Tendenz bei der Dosis für die kombinierte Inzidenz von Polypen des Uterushornes des Endometriumstroma und Sarkomen des Endometriumstroma. Aufgrund des Wirkmechanismus gilt Irinotecan als potenziell karzinogen.
Reproduktionstoxizität
Mit ONIVYDE pegyliert liposomal wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt.
Nicht-liposomales Irinotecan erwies sich bei Ratten und Kaninchen in Dosierungen unterhalb der therapeutischen Dosis für Menschen als teratogen. Jungtiere von behandelten Ratten und mit externen Anomalitäten zeigten eine verminderte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht beobachtet. Bei trächtigen Ratten verringerte sich das Gewicht der Plazenta und die Nachkommen zeigten eine verminderte fetale Lebensfähigkeit sowie vermehrte Verhaltensauffälligkeiten.
Nicht-liposomales Irinotecan führte nach täglichen Mehrfachdosen von 20 mg/kg bzw. 0,4 mg/kg zu Atrophien der Fortpflanzungsorgane von Männchen sowohl bei Ratten als auch bei Hunden. Diese Wirkungen waren nach Beenden der Behandlung reversibel.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
ONIVYDE pegyliert liposomal darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise zur Handhabung
ONIVYDE pegyliert liposomal ist ein zytotoxisches Arzneimittel und sollte mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird bei der Handhabung und Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal empfohlen. Wenn die Dispersion mit der Haut in Berührung kommt, die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife waschen. Wenn die Dispersion mit Schleimhäuten in Berührung kommt, diese sofort gründlich mit Wasser spülen. Schwangere Mitarbeiter sollten ONIVYDE pegyliert liposomal aufgrund der zytotoxischen Eigenschaften des Arzneimittels nicht handhaben.
Vorbereitung der Dispersion und Verabreichung
ONIVYDE pegyliert liposomal wird als sterile liposomale Dispersion mit einer Konzentration von 4.3 mg/ml geliefert und muss vor Anwendung mit einer Nadel mit einer Stärke von höchstens 21 verdünnt werden. Mit einer 5%igen Glucoselösung oder 0.9%igen Natriumchloridlösung für Injektionszwecke soweit verdünnen, dass die entsprechende Dosis ONIVYDE pegyliert liposomal in einem endgültigen Volumen von 500 ml gelöst ist. Die verdünnte Dispersion vorsichtig durch Umdrehen mischen. Die verdünnte Dispersion ist klar bis leicht weiss bis leicht opaleszent und frei von sichtbaren Partikeln.
Zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas sollte ONIVYDE pegyliert liposomal vor Oxaliplatin gegeben werden, gefolgt von LV und dann 5-FU.
Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin bei Krankheitsprogression nach einer Gemcitabin-basierten Therapie sollte ONIVYDE pegyliert liposomal vor LV verabreicht werden, gefolgt von 5-FU. ONIVYDE pegyliert liposomal darf nicht als Bolusinjektion oder unverdünnte Dispersion verabreicht werden.
Die Vorbereitung der Infusiondispersion muss unter sterilen Bedingungen erfolgen. ONIVYDE pegyliert liposomal ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionsdispersion wurde bei 15 - 25 °C für bis zu 6 Stunden oder im Kühlschrank (2°C - 8°C) für bis zu 24 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unmittelbar verwendet werden. Wenn es nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Lagerungsdauer und -bedingungen nach dem Öffnen in der Verantwortung des Anwenders.
Es sollte darauf geachtet werden, dass ein Extravasat vermieden wird, und die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen einer Entzündung überwacht werden. Sollte es zu einem Extravasat kommen, wird empfohlen, die Stelle mit isotonischer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder sterilem Wasser zu spülen und mit Eis zu kühlen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65994 (Swissmedic).

Packungen

ONIVYDE pegyliert liposomal 43 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche [A].

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A. 1202 Genève.

Stand der Information

September 2024