Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01CE02
Wirkungsmechanismus
Der Wirkstoff von ONIVYDE pegyliert liposomal ist Irinotecan (Topoisomerase-I-Inhibitor), das in einem pegylierten Lipidbilayer (Liposom) verkapselt ist.
Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 binden reversibel an den Topoisomerase I-DNA-Komplex und verhindern die Religation der Einzelstrangbrüche, dies führt zur Schädigung der Doppelstrang DNA und zum Zelltod.
Pharmakodynamik
NAPOLI-3
In der Analyse der expositionbezogenen Sicherheit, die sich auf NAPOLI-3-Daten konzentrierte, schien die Wahrscheinlichkeit von Diarrhoe Grad 3 und höher oder Neutropenie Grad 3 oder höher mit zunehmender Exposition gegenüber Irinotecan und SN-38 zuzunehmen. Die expositionsbezogene Zunahme der Wirksamkeit erwies sich als statistisch nicht signifikant.
NAPOLI-1
Die Analyse gepoolter Daten von 353 Patienten zeigte, dass bei einer höheren SN-38-Plasma-Cmax die Wahrscheinlichkeit einer Neutropenie höher war. Bei einer höheren Plasma-Cmax von Irinotecan gesamt war die Wahrscheinlichkeit einer Diarrhoe höher.
In NAPOLI-1 höhere Plasmakonzentrationen von Irinotecan gesamt und SN-38 waren bei Patienten im ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV-Behandlungsarm mit längerem OS und PFS sowie einer höheren ORR (objektive Ansprechrate) assoziiert.
Klinische Wirksamkeit
Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas (NAPOLI-3)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin (NALIRIFOX) wurden in NAPOLI-3 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten Studie, an der 770 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas teilnahmen, die vorgängig keine Chemotherapie gegen die metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Region, Lebermetastasen und ECOG-Leistungsstatus. Die Patienten wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1).
NALIRIFOX: ONIVYDE pegyliert liposomal 50 mg/m2 als intravenöse Infusion über 90 Minuten, gefolgt von Oxaliplatin 60 mg/m2 als intravenöse Infusion über 120 Minuten, gefolgt von Leucovorin 400 mg/m2 intravenös über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2'400 mg/m2 intravenös über 46 Stunden, in Abständen von 2 Wochen.
Gem+NabP: Nab-Paclitaxel 125 mg/m2 als intravenöse Infusion über 35 Minuten, gefolgt von Gemcitabin 1'000 mg/m2 intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus.
Patienten mit homozygotem UGT1A1*28-Allelstatus begannen ONIVYDE pegyliert liposomal in der gleichen Dosis (50 mg/ m2 ONIVYDE pegyliert liposomal) und wurden im Hinblick auf die Sicherheit engmaschig überwacht. Die Behandlung wurde bis zu einer per RECIST V1.1 definierten Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Beurteilungen des Tumorstatus wurden zur Baseline und danach alle 8 Wochen durchgeführt und vom Prüfarzt gemäss RECIST V1.1 ausgewertet.
Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS). Sekundärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS).
Die demografischen Daten und Patientenmerkmale zur Baseline waren: medianes Alter 65 Jahre (Bereich: 20–85); 50 % waren mindestens 65 Jahre alt; 56 % männlich; 83 % weiss; 5 % asiatisch; 3 % Schwarze oder Afroamerikaner; der ECOG-Leistungsstatus betrug 0 bei 43 % und 1 bei 57 % der Patienten; 87 % hatten Lebermetastasen.
In NAPOLI-3 zeigte sich im NALIRIFOX-Arm gegenüber dem Gem+NabP-Arm eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS, wie in Tabelle 3) gezeigt ist.
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse aus der klinischen Studie NAPOLI-3

Behandlung des metastasierten Adenokarzinoms des Pankreas nach einer Gemcitabin-basierten Therapie (NAPOLI-1)
Die klinische Wirksamkeit wurde in einer multinationalen, randomisierten, offenen, kontrollierten klinischen Studie untersucht, bei der erwachsene Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas und einer dokumentierten Progression der Erkrankung nach Behandlung mit einer Gemcitabin-basierten Therapie in drei Studienarme randomisiert wurden. Die ONIVYDE pegyliert liposomal Dosis von 70 mg/m2 basiert auf der wasserfreien, freien Base von Irinotecan (äquivalent zu 80 mg/m2 Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat) (siehe «Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit»).
Im ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV-Arm erhielten die Patienten alle zwei Wochen ONIVYDE pegyliert liposomal 70 mg/m2 über 90 Minuten, gefolgt von LV 400 mg/m2 über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2.400 mg/m2 über 46 Stunden. Patienten mit homozygotem UGT1A1*28-Genotyp erhielten eine geringere Anfangsdosis ONIVYDE pegyliert liposomal. Im 5-FU/LV-Arm erhielten die Patienten an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines sechswöchigen Zyklus Leucovorin 200 mg/m2 über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2.000 mg/m2 über 24 Stunden, und im ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie-Arm alle 3 Wochen 100 mg/m2 über 90 Minuten.
Die Patienten wurden bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu unzumutbarer Toxizität behandelt.
Die wichtigsten Einschlusskriterien waren ein Karnofsky-Index von ≥70, ein normaler Bilirubinspiegel, ein Transaminasenanstieg um das ≤2,5-fache des oberen Limits des Normalwertes oder das ≤5-fache des oberen Limits des Normalwerts bei Patienten mit Lebermetastasen und ein Albuminwert von ≥3,0 g/dl.
Insgesamt wurden 417 Patienten in die Studienarme ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV (N=117), ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie (N=151) und 5-FU/LV (N=149) randomisiert.
In der Intent-to-treat-Population (randomisiert) betrug das mediane Alter 63 Jahre (Altersbereich 31–87 Jahre), 57 % waren Männer, 61 % waren kaukasischer Abstammung und 33 % Asiaten. Zur Baseline betrug der durchschnittliche Albuminwert 3,6 g/dl und der Karnofsky-Index war 90-100 bei 55 % der Patienten. 68 % der Patienten wiesen Lebermetastasen und 31 % Lungenmetastasen auf.
Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
Zusätzliche Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) und objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).
In der 3-armigen klinischen Studie wurde gezeigt, dass nur für die mit der Kombination ONIVYDE pegyliert liposomal/5-FU/LV behandelten Patienten ein signifikanter Vorteil für die OS gegenüber der 5-FU/LV- Behandlung erzielt wurde. Für die Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal Monotherapie wurde keinen Vorteil im Gesamtüberleben beobachtet.
Zur Kontrolle des Type-I Fehlers wurde mit einem 2-seitigen p-Wert von 0.025 getestet. Nur bei einem positiven Ergebnis für den Primärendpunkt werden die Sekundärendpunkte PFS und ORR sequentiell, hierarchisch, jeweils mit einem 2-seitigen p-Wert von 0.025 getestet.
Die Wirksamkeitsergebnisse im Vergleich von der ONIVYDE pegyliert liposomal/5-FU/LV gegenüber der 5-FU/LV-Behandlung sind in Tabelle 4 dargestellt:
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse aus der klinischen Studie

In der klinischen Phase III Studie mit ONIVYDE pegyliert liposomal wurde gezeigt, dass für die mit der Kombination ONIVYDE pegyliert liposomal/5-FU/LV behandelten Patienten ein signifikanter Vorteil des Gesamtüberlebens (OS) erzielt wurde.
Das mediane Gesamtüberleben betrug 6,1 Monate in der Patientengruppe behandelt mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV gegenüber 4,2 Monate in der 5-FU/LV-Patientengruppe (p=0,012). Das mediane Gesamtüberleben betrug 4,9 Monate für die Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal Monotherapie gegenüber 4,2 Monate in der 5-FU/LV- Patientengruppe (p=0,94).
Bei der begrenzten Anzahl an Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber nicht-liposomalem Irinotecan wurde der Nutzen von ONIVYDE pegyliert liposomal nicht nachgewiesen.