Präklinische Daten

In Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden waren die Zielorgane der Toxizität der Gastrointestinaltrakt und das hämatologische System. Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel. Der NOAEL-Wert bei Ratten und Hunden nach intravenöser Infusion von ONIVYDE pegyliert liposomal über 90 Minuten einmal alle 3 Wochen über einen Zeitraum von 18 Wochen betrug mindestens 155 mg/m2.
In Studien zur Sicherheitspharmakologie bei Hunden hatte ONIVYDE pegyliert liposomal in Dosen von bis zu 18 mg/kg oder 360 mg/m2 keine Auswirkungen auf die kardiovaskulären, hämodynamischen, elektrokardiographischen oder respiratorischen Parameter. In den Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien an Ratten gab es keine Befunde, die auf eine Toxizität im Zusammenhang mit dem ZNS hinweisen.
Genotoxische Wirkung und karzinogenes Potenzial
Mit ONIVYDE pegyliert liposomal wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt. Nicht-liposomales Irinotecan und SN-38 erwiesen sich im in-vitro-Chromosomenaberrationstest bei CHO-Zellen sowie im in-vivo-Mikronukleustest bei Mäusen als genotoxisch. Im Ames-Test zeigte sich kein mutagenes Potential.
Mit ONIVYDE pegyliert liposomal wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 13 Wochen einmal pro Woche die maximale Dosis von nicht-liposomalem Irinotecan von 150 mg/m² erhielten, wurden 91 Wochen nach Ende der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumore berichtet. Unter diesen Bedingungen bestand eine signifikante lineare Tendenz bei der Dosis für die kombinierte Inzidenz von Polypen des Uterushornes des Endometriumstroma und Sarkomen des Endometriumstroma. Aufgrund des Wirkmechanismus gilt Irinotecan als potenziell karzinogen.
Reproduktionstoxizität
Mit ONIVYDE pegyliert liposomal wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt.
Nicht-liposomales Irinotecan erwies sich bei Ratten und Kaninchen in Dosierungen unterhalb der therapeutischen Dosis für Menschen als teratogen. Jungtiere von behandelten Ratten und mit externen Anomalitäten zeigten eine verminderte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht beobachtet. Bei trächtigen Ratten verringerte sich das Gewicht der Plazenta und die Nachkommen zeigten eine verminderte fetale Lebensfähigkeit sowie vermehrte Verhaltensauffälligkeiten.
Nicht-liposomales Irinotecan führte nach täglichen Mehrfachdosen von 20 mg/kg bzw. 0,4 mg/kg zu Atrophien der Fortpflanzungsorgane von Männchen sowohl bei Ratten als auch bei Hunden. Diese Wirkungen waren nach Beenden der Behandlung reversibel.