Unerwünschte WirkungenDas Sicherheitsprofil von ONIVYDE pegyliert liposomal beruht auf Daten zu unerwünschten Wirkungen aus zwei internationalen, randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen Studien (NAPOLI-3 und NAPOLI-1).
NAPOLI-3
ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin (NALIRIFOX)
Die folgenden unerwünschten Wirkungen, die als möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Gabe von ONIVYDE pegyliert liposomal in Zusammenhang stehend erachtet wurden, wurden bei 370 Patienten unter Behandlung in Kombination mit Oxaliplatin/5-FU/LV berichtet, die vorgängig keine Chemotherapie wegen eines metastasierten Adenokarzinoms des Pankreas erhalten hatten.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥20 %) im NALIRIFOX-Arm waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Ermüdung, Asthenie, Neutropenie, reduzierte Neutrophilenzahl und Anämie. Die häufigsten schweren unerwünschten Wirkungen (≥5 % Grad 3 oder 4) im NALIRIFOX-Arm waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Ermüdung, Asthenie, Neutropenie, reduzierte Neutrophilenzahl, Anämie und Hypokaliämie. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Dehydratation.
Bei 9,5 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, führten unerwünschte Wirkungen von ONIVYDE pegyliert liposomal zum dauerhaften Abbruch der Behandlung; die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Abbruch von ONIVYDE pegyliert liposomal führte, war Neutropenie.
Reduktionen der ONIVYDE pegyliert liposomal-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (unabhängig von der Beurteilung der Kausalität) erfolgten bei 52,4 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten; die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die eine Dosisreduktion erforderten (≥5 %), waren Diarrhoe, Übelkeit, Neutropenie und verringerte Neutrophilenzahl.
Bei 1,9 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, wurde die Gabe von ONIVYDE pegyliert liposomal aufgrund unerwünschter Ereignisse (unabhängig von der Beurteilung der Kausalität) unterbrochen; die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die eine Unterbrechung der Gabe von ONIVYDE pegyliert liposomal erforderten, waren Hypersensibilität und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, die bei 0,5 % der Patienten auftraten.
NAPOLI-1
ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin
Die folgenden Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal stehen, wurden bei 264 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas mit Krankheitsprogression nach einer Gemcitabin-basierten Therapie berichtet, von denen 147 eine ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie (100 mg/m2) und 117 ONIVYDE pegyliert liposomal (70 mg/m2) in Kombination mit 5-FU/LV erhalten hatten.
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20 %) von ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV waren: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Neutropenie, Ermüdung, Asthenie, Anämie, Stomatitis und Fieber. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (≥2 %) der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal waren Diarrhoe, Erbrechen, febrile Neutropenie, Übelkeit, Fieber, Sepsis, Dehydratation, septischer Schock, Pneumonie, akutes Nierenversagen und Thrombozytopenie.
Die Rate der Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, lag für den Studienarm ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV bei 11 % und für den Monotherapiestudienarm bei 12%. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, waren für den ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV-Studienarm Infektion und Diarrhoe und für den Monotherapiestudienarm Erbrechen und Diarrhoe.
Auflistung der Nebenwirkungen
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen sind aus Studiendaten und Erfahrungen nach der Markteinführung von ONIVYDE pegyliert liposomal.
Im Folgenden sind die Nebenwirkungen beschrieben, die bei einer Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal auftreten können, geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000) und unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
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MedDRA-Systemorganklasse
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Unerwünschte Wirkungen
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
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Sehr häufig: Neutropenie (43,3%), Anämie (20,1%), Thrombozytopenie (19,3%), Leukopenie (12,7%)
Häufig: Febrile Neutropenie, Lymphopenie
Gelegentlich: Panzytopenie, hämolytische Anämie, INR (International normalized ratio) erhöht, reduziertes Gesamtprotein, erhöhte Monozytenzahl
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Herzerkrankungen
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Häufig: Tachykardie
Gelegentlich: Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, Palpitationen, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, erhöhtes Troponin I
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Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
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Gelegentlich: Drehschwindel
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Augenerkrankungen
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Häufig: Verschwommensehen
Gelegentlich: Augenreizung, Sehschärfe reduziert
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
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Sehr häufig: Diarrhoe (60,2%), Übelkeit (51,7%), Erbrechen (35,5%), Stomatitis (11,9%)
Häufig: Abdominalschmerzen, Obstipation, trockener Mund, Flatulenz, Kolitis, abdominale Distension, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Geschwürbildung im Mund, Hämorrhoiden, Enterokolitis, orale Schmerzen
Gelegentlich: abdominale Beschwerden, Dysphagie, Gastrointestinale Toxizität, Zungenbeschwerden, anale Inkontinenz, aphthöses Ulkus, orale Dysästhesie, Analfissur, Cheilitis angularis, Dyschezie, Magenbeschwerden, paralytischer Ileus, orale Parästhesie, Zahnkaries, duodenale Obstruktion, Aufstossen, Gastritis, Zahnfleischerkrankung, Zahnfleischschmerzen, Hämatochezie, Hyperästhesie der Zähne, Lippenschwellung, Ösophagusspasmus, Ösophagitis, Parodontitis, Proktitis, rektale Blutung
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
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Sehr häufig: Asthenie (50,5%), Schleimhautentzündung (11,3%)
Häufig: Pyrexie, Ödem, Schüttelfrost, Unwohlsein
Gelegentlich: allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, grippeartige Erkrankung, nicht kardialer Brustschmerz, Schmerzen, Achselschmerzen, Brustschmerz, Hypothermia, Entzündung, Multiorgandysfunktionssyndrom, Gesichtsschwellung, Temperaturunverträglichkeit, Xerose
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Leber- und Gallenerkrankungen
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Häufig: Hyperbilirubinämie, erhöhte Transaminase (ALT und AST), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
Gelegentlich: Cholangitis, Cholestase, hepatische Zytolyse, toxische Hepatitis
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Erkrankungen des Immunsystems
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Gelegentlich: Hypersensitivität, Angioödem*
Unbekannt: Anaphylaktische Reaktion, Anaphylaktoide Reaktion
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen
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Häufig: Candidose, Infektion der Harnwege, Nasopharyngitis, Sepsis
Gelegentlich: Gastroenteritis, Pneumonie, Divertikulitis, Herpes simplex, Schleimhautinfektion, orale Pilzinfektion, Abszess am Anus, Clostridium difficile-Infektion, Konjunktivitis, febrile Infektion, Furunkel, Laryngitis, Periodontitis, pustulärer Hautausschlag, Septischer Schock, Sinusitis, Zahninfektion, vulvovaginale Pilzinfektion
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Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
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Häufig: Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
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Sehr häufig: Appetitmangel (28,3%), Hypokaliämie (13,8%), Gewichtsverminderung (13,1%)
Häufig: Dehydratation, Hypomagnesiämie, Hypoalbuminämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie
Gelegentlich: Hyperglykämie, Hypokalzämie, Hypochlorämie, Zelltod, Störung des Elektrolythaushalts, Gicht, Hyperkalzämie, Hyperkaliämie, Eisenmangel, Mangelernährung
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
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Häufig: Muskelschwäche, Myalgie, Muskelspasmen
Gelegentlich: Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Extremitätenschmerzen, Polyarthritis
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Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
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Gelegentlich: Peritumorales Ödem
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Erkrankungen des Nervensystems
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Sehr häufig: Periphere Neuropathie (27,5%), Dysgeusie (13,8%)
Häufig: Parästhesie, Neurotoxizität, Dysästhesie, Schwindel, cholinerges Syndrom, Kopfschmerz
Gelegentlich: Tremor, Anosmie, Hypersomnie, Krampfanfall, Ageusie, Gleichgewichtsstörung, zerebrale Hämorrhagie, zerebrale Ischämie, Hypästhesie, geistige Behinderung, ischämischer Schlaganfall, Lethargie, Gedächtnisstörung, Präsynkope, Synkope, transitorische ischämische Attacke
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Psychiatrische Erkrankungen
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Gelegentlich: Insomnie, Neurose, Verwirrtheit, Depression
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege
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Häufig: Akute Nierenschädigung, erhöhtes Kreatinin im Blut
Gelegentlich: Nierenfunktionstörung, Dysurie, Proteinurie, Nierenversagen, reduzierte renale Kreatinin-Clearance
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
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Gelegentlich: Vulvovaginale Trockenheit
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
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Häufig: Schluckauf, Dyspnoe, Epistaxis
Gelegentlich: Oropharyngeale Schmerzen, Husten, Dysphonie, Hyperoxie, Nasenentzündung, Atelektase, Interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich Pneumonitis)
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
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Sehr häufig: Alopezie (13,1%)
Häufig: Trockene Haut, palmar-plantare Erythrodysästhesie, Hyperpigmentierung der Haut, Hautausschlag*
Gelegentlich: Hautläsion, Hyperhidrose, Pruritus*, Nageltoxizität, Hautabschälung, Urtikaria*, bullöse Dermatitis, exfoliative generalisierte Dermatitis, Erythem*, Nagelverfärbung, Papel, Petechien, Psoriasis, empfindliche Haut, Telangiektasie
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Gefässerkrankungen
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Häufig: Hypotension, Lungenembolie, thromboembolische Ereignisse**
Gelegentlich: Hypertension, Phlebitis, periphere Kälte, Hämatom
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* nach der Markteinführung
** Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung bezieht sich auf aortale, zerebrovaskuläre, gastrointestinale, hepatische und portale, periphere, pulmonale, retinale, vena cavale, andere ortsspezifische und andere nicht ortsspezifische Embolien und Thrombosen.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den pivotalen klinischen Phase 3 Studien beobachtet:
Myelosuppression:
Bei 0,8 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, trat eine Leukopenie Grad 3 oder 4 auf.
Neutropenie Grad 3 oder 4, eine verringerte Neutrophilenzahl und febrile Neutropenie traten bei 14,1 %, 9,7 % bzw. 1,9 % der Patienten auf, die NALIRIFOX erhielten. Tödliche Ereignisse waren febrile Neutropenie und Panzytopenie, die jeweils bei 0,3 % der Patienten im NALIRIFOX-Arm auftraten.
Bei 0,5 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, trat eine Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 auf.
Bei 7,3 % der Patienten, die NALIRIFOX erhielten, trat eine Anämie Grad 3 oder 4 auf.
Neutropenie Grad 3 oder höher trat bei ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV bei 27,4% der Patienten auf. Neutropenisches Fieber trat bei ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV in 4 Patienten (3,4%) auf. Die mediane Zeit bis zum Nadir für Neutropenie ab Grad 3 beträgt 23 (Bereich: 8-104) Tage nach der ersten Dosis der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal. Thrombozytopenie Grad 3 und höher trat bei 2,6 % der Patienten, die mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV behandelt wurden, auf. Anämie Grad 3 und höher trat bei 10.3 % der mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV behandelten Patienten und bei 6.7 % der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf.
Diarrhoe
Diarrhoe Grad 1 bis 4 trat bei 64,3 % der Patienten und Diarrhoe Grad 3 oder 4 bei 19,5 % der Patienten unter NALIRIFOX auf. Bei Patienten, die NALIRIFOX erhielten, wurde über das Auftreten cholinerger Reaktionen wie Rhinitis, Rhinorrhoe, Hypersalivation, Flushing, Hitzewallung und verstärkte Tränensekretion berichtet.
Diarrhoe Grad 3 oder 4 trat bei 12.8 % der Patienten, die ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV erhalten hatten, auf. Bei Patienten mit einer spät einsetzenden Diarrhoe betrug die Durchschnittszeit bis zum Einsetzen der späten Diarrhoe 8 Tage nach der letzten Dosis.
Eine früh einsetzende Diarrhoe wurde bei (29.9 % und cholinerge Ereignisse (Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis, und Hyperperistaltik, abdominale Krämpfe) bei 3.4 % der Patienten, die ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV erhalten hatten, beobachtet.
Akutes Nierenversagen
Unter NALIRIFOX entwickelten 0,3 % der Patienten eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion Grad 3 oder 4, bei 0,5 % der Patienten trat eine Niereninsuffizienz Grad 1 bis 4 auf, davon bei 0,3 % Grad 3 oder 4, und bei 1,1 % der Patienten kam es zu einer akuten Nierenschädigung Grad 1 bis 4, davon bei 0,8 % Grad 3 oder 4. Bei 1,4 % der mit NALIRIFOX behandelten Patienten kam es zu einem Anstieg des Kreatininspiegels im Blut Grad 1 bis 4, davon bei 0,3 % Grad 3 oder 4, und 0,3 % der mit NALIRIFOX behandelten Patienten hatten eine reduzierte renale Kreatinin-Clearance Grad 1 oder 2. Es gab einen Fall (0,3 %) von Nierenversagen mit tödlichem Ausgang im NALIRIFOX-Arm.
Nierenfunktionsbeeinträchtigungen und akutes Nierenversagen wurde unter ONIVYDE pegyliert liposomal beobachtet, gewöhnlich bei Patienten, bei denen aufgrund schwerer Übelkeit/schweren Erbrechens und/oder schwerer Diarrhoe ein Volumenmangel entstand. Akutes Nierenversagen wurde bei 5.1 % der Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal +5-FU/LV, und 6.8 % der Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie beobachtet.
Infusionsreaktion
Unter ONIVYDE pegyliert liposomal plus Oxaliplatin/5-FU/LV (NALIRIFOX) trat bei 1,4 % der Patienteneine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion auf. Alle Fälle waren leicht oder mittelschwer (Grad 1 und 2).
Akute Infusionsreaktionen wurden bei 6.8 % der Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV und 2.0 % der Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie beobachtet.
Andere spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
In der Studie NAPOLI-3 betrug das mediane Alter 65 Jahre (Bereich von 20 bis 85), 50,1 % der Patienten waren mindestens 65 Jahre alt, 6,9 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten nach Altersgruppen stimmten mit den Daten aus dem NALIRIFOX-Arm in der Gesamtpopulation überein.
Homozygote Träger der UGT1A1*28 Variante
Personen, die für das UGT1A1*28-Allel homozygot sind (auch Träger des UGT1A1 7/7 oder *28/*28-Genotyps genannt), unterliegen einem erhöhten Risiko für Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, durch nicht-liposomales Irinotecanhydrochlorid. In NAPOLI-1 erhielten Patienten, die für das UGT1A1*28-Allel homozygot sind (n = 7), ONIVYDE pegyliert liposomal in einer reduzierten Anfangsdosis von 50 mg/m2 in Kombination mit 5-FU/LV. Neutropenie Grad 3 oder 4 trat bei 2 (29 %) dieser Patienten und bei 30 (27 %) der für das UGT1A1*28-Allel nicht homozygoten Patienten auf, die ONIVYDE pegyliert liposomal (in Kombination mit 5-FU/LV) in einer Dosis von 70 mg/m2 erhielten. In NAPOLI-3 erhielten Patienten, die für das UGT1A1*28-Allel homozygot sind (n = 39), die gleiche Anfangsdosis ONIVYDE pegyliert liposomal (50 mg/m2) wie Patienten, die für das UGT1A1*28-Allel nicht homozygot sind. Die Raten schwerwiegender oder schwerer (Grad ≥3) behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse sowie die einer Dosisreduktion waren ähnlich, unabhängig vom Vorliegen des UGT1A1*28/*28-Genotyps.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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