Pharmakokinetik

Absorption
Pharmakokinetik bei Erwachsenen
Die Absorption nach oraler Verabreichung ist dosisabhängig. Bei Dosen von ≤30 mg/m² beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 60 %, bei Dosen über 40 mg/m2 ist sie signifikant geringer, wahrscheinlich aufgrund eines Sättigungseffektes. Maximale Serumspiegel werden nach 1–2 Stunden erreicht.
Die Absorption unterliegt grossen interindividuellen Schwankungen.
Die Bioverfügbarkeit von 7.5–15 mg Methotrexat wird nach oraler Gabe durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei höheren Dosen ist bei Einnahme mit Nahrung, insbesondere mit Milchprodukten, eine erhebliche Verzögerung der Aufnahme berichtet worden.
Pharmakokinetik bei Kindern
Maximale Serumspiegel werden bei oraler Verabreichung von 6.3–24.5 mg/m2 Methotrexat nach 0.5–5 h erreicht.
Distribution
Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven, Carrier-vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 µmol/l dominiert die passive Diffusion, durch welche wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können.
Die Organe mit dem höchsten Methotrexatspiegel und der längsten Verweildauer sind Leber und Nieren.
Methotrexat wird zu ca. 50 % an Serumproteine gebunden.
Die Methotrexat-Verteilung im peritonealen und pleuralen Raum erfolgt langsam. Bei Pleuraerguss oder Ascites können diese «dritten Kompartimente» als Reservoir dienen und die Elimination von Methotrexat verlangsamen, wodurch die systemische Toxizität erhöht wird.
Methotrexat durchdringt in niedrigen Dosen nur wenig die Blut-Hirn-Schranke.
Metabolismus
Methotrexat wird intrazellulär reversibel an Polyglutamat gebunden. Kleine Mengen an Methotrexat-Polyglutamaten können für längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte Wirkungszeit dieser aktiven Metaboliten variieren in den verschiedenen Geweben und Tumoren. Ein geringer Teil von Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat metabolisiert. Bei Hochdosistherapie kann die Akkumulation dieses Metaboliten signifikant sein. Die Löslichkeit von 7-Hydroxymethotrexat in Wasser ist im Vergleich zur Ausgangssubstanz 3 bis 5-fach geringer. Nach oraler Verabreichung wird Methotrexat zum Teil in der Darmflora metabolisiert.
Elimination
Die Elimination ist dreiphasisch.
Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 Stunden, bei Hochdosistherapie 8–15 Stunden.
Die renale Elimination ist der Hauptausscheidungsweg mit aktiver tubulärer Sekretion. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10 % der verabreichten Dosis. Eine enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wird angenommen.
Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Flüssigkeitsretention
Bei Flüssigkeitsansammlung im extrazellulären Raum wie Aszites und Pleuraerguss können die Methotrexat-Serumspiegel für längere Zeit erhöht sein.
Leberfunktionsstörungen
Untersuchungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor.
Nierenfunktionsstörungen
Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Methotrexat-Serumspiegel merklich erhöhen. Es wurde eine Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance festgestellt.
Ältere Patienten
Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen nicht vor.
Kinder und Jugendliche
Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch erhebliche Schwankungen möglich (23 %–95 %). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6.3–30 mg/m eine terminale Halbwertszeit von 0.7–5.8 Stunden. Kinder im Alter von 1–4 Jahren haben niedrigere Plasma-steady State Spiegel, ein höheres Verteilungsvolumen und eine grössere Clearance als ältere Kinder und Erwachsene.