Pharmakokinetik

Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde die Steady-State-Exposition in Zyklus 4 erreicht. Der durchschnittliche Wert der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Inotuzumab Ozogamicin lag bei 308 ng/ml und die durchschnittliche simulierte Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) pro Zyklus lag bei 100 µg h/ml.
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
In vitro beträgt die Bindung von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid an menschliche Plasmaproteine ungefähr 97%. In vitro ist Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid ein Substrat von P-gp. Beim Menschen liegt das Gesamtvolumen der Distribution von Inotuzumab Ozogamicin bei ungefähr 12 l.
Metabolismus
In vitro wurde Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid hauptsächlich durch nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Beim Menschen lagen die Serumspiegel von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid typischerweise unterhalb der Nachweisgrenze.
Elimination
Die Pharmakokinetik von Inotuzumab Ozogamicin wurde durch ein 2-Kompartiment-Modell mit linearen und zeitabhängigen Clearance-Komponenten gut charakterisiert. Bei 234 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL lag die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin im Steady-State bei 0.0333 l/h und die terminale Halbwertszeit (t½) lag bei 12.3 Tagen. Nach der Gabe von Mehrfachdosen wurde eine 5.3-fache Akkumulation von Inotuzumab Ozogamicin für den Zyklus 4 vorausberechnet.
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten wurde festgestellt, dass die Körperoberfläche signifikante Auswirkungen auf die Disposition von Inotuzumab Ozogamicin hat. Die Dosis von Inotuzumab Ozogamicin wird basierend auf der Körperoberfläche verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Rasse und Geschlecht
Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse hatten Alter, Rasse und Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Disposition von Inotuzumab Ozogamicin.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen – wie von der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) Kategorie B1 (Gesamt-Bilirubin ≤ULN und AST >ULN; n=133) oder B2 (Gesamt-Bilirubin >1.0-1.5x ULN und AST alle Werte; n=17) definiert – ähnlich den Werten von Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin/AST ≤ULN; n=611) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert vom NCI ODWG Kategorie C (Gesamt-Bilirubin >1.5-3x ULN und AST alle Werte), und 1 Patient mit Leberfunktionsstörung, definiert vom NCI ODWG Kategorie D (Gesamt-Bilirubin >3x ULN und AST alle Werte), schien die Clearance nicht herabgesetzt zu sein.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen (CLCr 60-89 ml/min; n=237), moderaten Nierenfunktionsstörungen (CLCr 30-59 ml/min; n=122) oder schweren Nierenfunktionsstörungen (CLCr 15-29 ml/min; n=4) ähnlich den Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLCr ≥90 ml/min; n=402). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Elektrokardiographie
Basierend auf einer pharmakokinetischen Exposition-Reaktion-Analyse von 250 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder anderen hämatologischen malignen Erkrankungen, die 1.8 mg/m²/Zyklus Inotuzumab Ozogamicin in 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) eines 21-28-tägigen Zyklus bzw. 1.8 mg/m²/Zyklus einmal alle 4 Wochen verabreicht bekamen, stieg das durchschnittliche QTcF-Intervall bei einer durchschnittlichen Cmax, die für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (371 ng/ml) geschätzt wurde, um 2.53 ms (97.5tes Perzentil: 4.92 ms) im Vergleich zur Basislinie an, und bei einer 1.5-fach höheren durchschnittlichen Cmax (569 ng/ml) um 3.87 ms (97.5tes Perzentil: 7.54 ms).
In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurden bei 4/162 (3%) der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 3/124 (2%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie Anstiege bei den QTcF von ≥60 ms im Vergleich zur Basislinie gemessen. QTcF Werte >500 ms wurden bei keinem der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 1/124 (1%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mittlere (90% CI) maximale QTcF Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen 16.5 ms (14.3-18.7) im Inotuzumab Ozogamicin Arm und 10.8 (8.0-13.6) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Eine Lagemass-Bestimmung der QTcF-Intervallveränderungen gegenüber dem Ausgangswert zeigten eine höchste obere Grenze des 2-seitigen 90% CI des QTcF von 21.1 ms (beobachtet in Zyklus 4/Tag 1/Stunde 1) im Inotuzumab Ozogamicin-Arm und von 21.2 ms (beobachtet in Zyklus 2/Tag 1/Stunde 1) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.