Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Eine einzelne i.v. Dosis von Inotuzumab Ozogamicin verursachte in Javaneraffen einen leichten Anstieg im Blutdruck. Inotuzumab Ozogamicin hatte in Ratten keinen Effekt auf das zentrale Nervensystem (ZNS) oder respiratorische Funktionen. In einer In-vitro-Studie zur Inhibition von human ether-á-go-go related gene (hERG)-Strömen wurde in keiner der getesteten Konzentration eine signifikante hERG-Strom Inhibition beobachtet.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei Tieren umfassten die primären Zielorgane die Leber, das Knochenmark und die lymphatischen Organe mit dazugehörenden hämatologischen Veränderungen sowie Veränderungen der Niere und des Nervensystems. Andere Veränderungen, die beobachtet wurden, schlossen Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane ein (siehe unten). Die meisten Wirkungen waren reversibel bis teilweise reversibel, mit Ausnahme von Effekten in der Leber und im Nervensystem. Die Relevanz der irreversiblen Tierbefunde für den Menschen ist ungewiss.
Genotoxizität
Inotuzumab Ozogamicin war in vivo im Knochenmark von männlichen Mäusen klastogen und somit als genotoxisch einzustufen. Dies stimmt mit der bekannten Induktion von DNA-Brüchen durch Calicheamicin überein. N-Acetyl-Gamma-Chalicheamicin Dimethylhydrazide (die von Inotuzumab Ozogamicin freigesetzte zytotoxische Substanz) war bei In-vitro-Rückmutationstests (Ames-Assay) an Bakterien mutagen.
Kanzerogenität
Für Inotuzumab Ozogamicin wurden keine formalen Studien der Karzinogenität durchgeführt. In Studien zur Toxizität entwickelten Ratten eine Hyperplasie der Ovalzellen, veränderte hepatozelluläre Herde und hepatozelluläre Adenome in der Leber bei ungefähr dem 0.3-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC. Bei einem Affen wurde ein Herd von hepatozellulärer Veränderung bei ungefähr dem 3.1-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, am Ende des 26-wöchigen Dosierungszeitraums entdeckt. Aufgrund des Wirkmechanismus und Erkenntnissen aus präklinischen Studien ist Inotuzumab Ozogamicin ein potenzielles Karzinogen.
Reproduktionstoxizität
Die Verabreichung von Inotuzumab Ozogamicin an weibliche Ratten in der maternal toxischen Dosis (ungefähr das 2.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) vor der Paarung und während der ersten Woche der Trächtigkeit führte zu embryo-fötaler Toxizität, einschliesslich vermehrten Resorptionen und weniger überlebensfähigen Embryos. Die maternal toxische Dosis (ungefähr das 2.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) führte auch zu verzögertem fötalen Wachstum, einschliesslich verringertem fötalen Gewicht und verzögerter Skelettknochenbildung. Eine geringe Verzögerung des fötalen Wachstums bei Ratten trat auch bei ungefähr dem 0.4-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, auf.
Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Affen ist davon auszugehen, dass Inotuzumab Ozogamicin die Fortpflanzungsfunktion und Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen kann. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde nach wiederholter Gabe bei Ratten und Affen zeigten in Bezug auf die weibliche Reproduktivität u.a. Atrophie der Ovarien, des Uterus, der Vagina und der Brustdrüse. Die Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level – NOAEL) für Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane lag bei ungefähr dem 2.2- und 3.1-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde bei einer Dosis ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) umfassten testikuläre Degeneration mit Hypospermie und die Atrophie der Prostata und der Samenblase. Die NOAEL wurde für die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane, die bei ungefähr dem 0.3-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, beobachtet wurden, nicht ermittelt und die Hoden/Nebenhoden Befunde zeigten keine Reversibilität.