Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität, einschliesslich venöser okklusiver Leberkrankheit / Sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS)
In einer randomisierten klinischen Studie (Studie 1) von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde von Hepatotoxizität, einschliesslich schwerer, lebensbedrohlicher und manchmal tödlicher hepatischer VOD/SOS und erhöhter Leberwerte, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei 23/164 (14%) Patienten wurde von VOD/SOS während oder nach der Behandlung oder nach einer HSCT nach Beendigung der Behandlung berichtet. Grad 3/4 abnormale Leberwerte für Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Gesamt-Bilirubin traten in jeweils 7/160 (4%), 7/161 (4%) und 8/161 (5%) Patienten auf.
Unter allen 164 behandelten Patienten wurde VOD/SOS in 5/164 (3%) Patienten während der Behandlung in der Studie oder in der Nachfolge ohne zwischenzeitliche HSCT berichtet. Unter den 79 Patienten, bei denen eine HSCT folgte (von welchen 8 nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin zusätzliche Therapien vor der HSCT erhalten haben), wurde VOD/SOS in 18/79 (23%) Patienten berichtet. Fünf der 18 VOD/SOS-Fälle, welche nach einer HSCT auftraten, endeten tödlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
VOD/SOS wurde bis zu 56 Tage nach der letzten Dosis während der Behandlung oder in Nachfolge ohne zwischenzeitliche HSCT berichtet. Die mittlere Zeitspanne von HSCT bis zum Eintritt einer VOD/SOS betrug 15 Tage (3-57 Tage).
Bei einigen Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von VOD/SOS bestehen.
Bei Patienten, welche zuvor eine VOD/SOS durchgemacht haben oder schwerwiegende andauernde Lebererkrankungen (z.B. Zirrhose, knotige regenerative Hyperplasie, aktive Hepatitis) haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Verschlechterung der Lebererkrankung nach der Behandlung, einschliesslich der Entwicklung einer VOD/SOS, bestehen.
Nach einer vorangegangenen HSCT kann ein erhöhtes Risiko für VOD/SOS bestehen. Von den 5 Patienten, welche während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin ohne zwischenzeitliche HSCT eine VOD/SOS durchgemacht haben, haben 2 Patienten vor der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin eine HSCT erhalten. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgte, wurde nach dieser HSCT in 5/11 (46%) Patienten, welche eine HSCT sowohl vor als auch nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben und in 13/68 (19%) Patienten, welche eine HSCT nur nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben, eine VOD/SOS berichtet.
Bei den Patienten, bei denen eine HSCT folgte, standen die Anwendung von HSCT-Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthielten und ein letzter Gesamt-Bilirubinlevel ≥ULN vor der anschliessenden HSCT signifikant mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach der HSCT in Verbindung. Andere Faktoren, welche ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach einer HSCT in Verbindung stehen, schliessen fortgeschrittenes Alter, Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte zur Behandlung, spätere Behandlungslinien (Salvage-Therapie) und eine höhere Anzahl an Behandlungszyklen mit ein.
Aufgrund des Risikos für VOD/SOS, vor allem nach einer HSCT, sollte sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer VOD/SOS geachtet werden; diese können Anstiege im Gesamt-Bilirubin, Hepatomegalie (die schmerzhaft sein kann), rasche Gewichtszunahme und Aszites einschliessen. Die alleinige Überwachung des Gesamt-Bilirubins ist möglicherweise nicht ausreichend, um alle Patienten mit Risiko für VOD/SOS zu ermitteln. In allen Patienten sollten vor und nach jeder Dosis von Inotuzumab Ozogamicin die Leberwerte einschliesslich ALT, AST, Gesamt-Bilirubin und alkalischer Phosphatase überwacht werden. Bei Patienten, die abnormale Leberwerte entwickeln, wird eine häufigere Kontrolle der Leberwerte und der klinischen Zeichen und Symptome von Hepatotoxizität empfohlen.
Bei Patienten, bei welchen eine HSCT folgt, sind die Leberwerte während des ersten Monats nach der HSCT engmaschig und danach weniger häufig, gemäss medizinischem Standard, zu überwachen. Eine Erhöhung der Leberwerte kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den endgültigen Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, welche zuvor eine VOD/SOS durchgemacht haben oder schwerwiegende andauernde Lebererkrankungen (z.B. Zirrhose, knotige regenerative Hyperplasie, aktive Hepatitis) haben, sollte Nutzen und Risiko vor der Verabreichung von Inotuzumab Ozogamicin sorgfältig abgewogen werden. Werden solche Patienten mit Inotuzumab Ozogamicin behandelt, sollte sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer VOD/SOS geachtet werden und die Behandlung endgültig abgebrochen werden, falls eine VOD/SOS auftritt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Besondere Aufmerksamkeit sollte gegeben werden, wenn Inotuzumab Ozogamicin an Patienten verabreicht wird, welche älter sind, eine vorherige HSCT hatten, sich in späteren Behandlungslinien (Salvage-Therapie) befinden oder Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte haben. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgt, beträgt die empfohlene Dauer der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin wegen des Risikos einer VOD 2 Zyklen; ein 3. Zyklus sollte für jene Patienten in Betracht gezogen werden, die nach 2 Zyklen keine CR oder CRi und MRD-Negativität erreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»). HSCT Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthalten, sind zu vermeiden.
Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls eine VOD/SOS auftritt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls eine schwerwiegende VOD/SOS auftritt, ist diese nach medizinischem Standard zu behandeln.
Myelosuppression/Zytopenien
In einer randomisierten klinischen Studie (Studie 1) von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde von Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, febriler Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenie, von denen einige lebensbedrohlich waren, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Thrombozytopenie und Neutropenie wurde jeweils bei 83/164 (51%) und 81/164 (49%) der Patienten berichtet. Von Thrombozytopenie und Neutropenie Grad 3 wurde jeweils bei 23/164 (14%) und 33/164 (20%) der Patienten berichtet. Von Thrombozytopenie und Neutropenie Grad 4 wurde bei jeweils 46/164 (28%) und 45/164 (27%) der Patienten berichtet. Von febriler Neutropenie, die lebensbedrohlich sein kann, wurde bei 43/164 (26%) der Patienten berichtet.
Komplikationen in Verbindung mit Neutropenie und Thrombozytopenie (einschliesslich Infektionen, respektive Blutungen/hämorrhagischen Zwischenfällen) wurden in einigen Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Infektionen, einschliesslich schwerer Infektionen, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren, wurden bei 79/164 (48%) der Patienten berichtet. Von tödlichen Infektionen, einschliesslich Pneumonie, neutropenischer Sepsis, Sepsis, septischer Schock und pseudomonischer Sepsis wurde bei 8/164 (5%) der Patienten berichtet. Es wurde von Bakterien-, Virus- und Pilzinfektionen berichtet.
Bei 54/164 (33%) der Patienten wurden Blutungen/hämorrhagische Ereignisse, meist schwach ausgeprägt, berichtet. Es wurden Blutungen/hämorrhagische Ereignisse Grad 3/4 bei 8/164 (5%) der Patienten berichtet. Ein Blutungs-/hämorrhagisches Ereignis Grad 5 (intra-abdominale Hämorrhagie) wurde in 1/164 (1%) Patienten berichtet. Die am häufigsten auftretende Blutung war Epistaxis, welche bei 24/164 (15%) der Patienten berichtet wurde.
Vor jeder Dosis Inotuzumab Ozogamicin ist das komplette Blutbild zu kontrollieren, und die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Infektion während der Behandlung und nach einer HSCT (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), auf Blutung/Hämorrhagie oder andere Auswirkungen einer Myelosuppression während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin kontrolliert werden. Sofern angebracht, sind prophylaktisch Antiinfektiva zu geben und Überwachungsmassnahmen während und nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin einzusetzen. Die Behandlung von schweren Infektionen, Blutungen/Hämorrhagie oder anderer Auswirkungen von Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie, kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Infusionsbedingte Reaktionen
In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurde bei 4/164 (2%) der Patienten von infusionsbedingten Reaktionen berichtet, welche alle ≤Grad 2 waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Infusionsbedingte Reaktionen traten gewöhnlich im 1. Zyklus kurz nach dem Ende der Infusion mit Inotuzumab Ozogamicin auf und verschwanden spontan oder nach medizinischer Behandlung wieder.
Es wird eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antipyretikum und Antihistamin vor der Behandlung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion genau auf das mögliche Einsetzen von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten, einschliesslich Symptomen wie Hypotonie, Hitzewallung, Ausschlag oder Atembeschwerden. Sollte eine infusionsbedingte Reaktion eintreten, ist die Infusion zu unterbrechen und angemessene medizinische Massnahmen sind durchzuführen. Abhängig von der Schwere der infusionsbedingten Reaktion, ist der Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminika in Betracht zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Tumorlyse-Syndrom
In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurde vom Tumorlyse-Syndrom (TLS), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, bei 4/164 (2%) der Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 3/164 (2%) der Patienten wurde TLS des Schweregrads 3/4 berichtet. TLS trat kurz nach dem Ende der Infusion mit Inotuzumab Ozogamicin auf und konnte durch medizinische Behandlung behoben werden.
Es ist auf Zeichen und Symptome von TLS zu achten und gemäss medizinischem Standard zu behandeln.
QT-Intervallverlängerung
Inotuzumab Ozogamicin sollte an Patienten, welche eine Vorgeschichte oder Prädisposition für QT-Intervallverlängerungen haben, oder Arzneimittel, welche bekanntlich das QT-Intervall verlängern, einnehmen (siehe «Interaktionen») und an Patienten mit Elektrolytstörungen mit Vorsicht verabreicht werden. EKG und Elektrolytlevel sollten vor Beginn der Behandlung bestimmt werden und während der Behandlung periodisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik – Elektrokardiographie»).
Embryofötale Toxizität
Aufgrund tierexperimenteller Studien wurde eine embryo-fötale Toxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Männer als auch Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel kann mit natriumhaltigen Lösungen für die Anwendung weiter zubereitet werden (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Natrium aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.