Dosierung/Anwendung

Besponsa muss unter Kontrolle eines Arztes verabreicht werden, der mit der Anwendung von Krebstherapien vertraut ist, sowie in einer Umgebung, in der jederzeit alle Wiederbelebungsmassnahmen getroffen werden können.
Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion auf Symptome von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Prämedikation
Bei Patienten mit zirkulierenden Lymphoblasten wird vor der ersten Dosis eine Zytoreduktion mit einer Kombination aus Hydroxyharnstoff, Steroiden und/oder Vincristin bis zu einer Anzahl von peripheren Blastenzellen ≤10'000/mm³ empfohlen.
Vor der Verabreichung wird eine Prämedikation mit Kortikosteroid, Antipyretikum und Antihistamin empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Übliche Dosierung
Besponsa wird in 3-bis 4-wöchigen Zyklen verabreicht.
Tabelle 1 zeigt die empfohlenen Dosierungen.
Für den ersten Zyklus entspricht die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für alle Patienten 1.8 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m2) und 15 (0.5 mg/m²). Zyklus 1 umfasst 3 Wochen, kann jedoch auf 4 Wochen verlängert werden, falls beim Patienten eine CR oder eine CRi erreicht wird und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen.
Für die darauf folgenden Zyklen liegt die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für Patienten, die eine CR/CRi erreichen bei 1.5 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.5 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²). Bei Patienten, die keine CR/CRi erreichen, werden 1.8 mg/m² pro Zyklus als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) verabreicht. Die darauffolgenden Zyklen dauern 4 Wochen an.
Tabelle 1: Dosierung für Zyklus 1 und folgende Zyklen, abhängig vom Ansprechen auf die Therapie

ANC: absolute Neutrophilenzahl; CR: komplette Remission; CRi: komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration
a +/- 2 Tage (mindestens 6 Tage zwischen den Dosen einhalten)
b Die Dosis basiert auf der Körperoberfläche (m²) des Patienten.
c Bei Patienten, die eine CR oder eine CRi erreicht haben und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen, kann die Länge des Zyklus auf bis zu 28 Tage verlängert werden (d.h. ein 7-tägiges Intervall ohne Behandlung beginnt an Tag 21).
d CR ist definiert als <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von peripheren leukämischen Blastenzellen im Blut, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen ≥100x109/l und ANC≥1x109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
e CRi ist definiert als <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von peripheren leukämischen Blastenzellen im Blut, inkomplette Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen <100x109/l und/oder ANC <1x109/l) und Abklingen jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
f 7-tägiges Intervall ohne Behandlung beginnend an Tag 21.
Therapiedauer
Für Patienten, bei denen eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSCT) folgt, umfasst der empfohlene Behandlungszeitraum mit Besponsa 2 Zyklen. Ein dritter Zyklus sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, welche nach zwei Zyklen keine komplette Remission (CR) oder komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi) mit minimaler Resterkrankungs- (MRD) Negativität erreicht haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten, bei denen keine HSCT folgt, können maximal 6 Zyklen verabreicht werden.
Bei allen Patienten, die innerhalb von 3 Zyklen keine CR/CRi erreichen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosismodifikationen von Besponsa notwendig sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung einiger unerwünschter Wirkungen kann eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisreduzierung bzw. das endgültige Absetzen von Besponsa notwendig machen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Wird die Dosis aufgrund einer in Verbindung mit Besponsa stehenden Toxizität reduziert, darf die Dosis danach nicht wieder angehoben werden.
Tabelle 2 und Tabelle 3 zeigen die Anweisungen für Dosismodifikationen bei hämatologischen bzw. nichthämatologischen Toxizitäten. Die Besponsa-Behandlung innerhalb eines Behandlungszyklus (d.h. Tag 8 und/oder 15) muss aufgrund von Neutropenie oder Thrombozytopenie nicht unterbrochen werden, jedoch werden Behandlungsunterbrechungen innerhalb eines Zyklus für nichthämatologische Toxizitäten empfohlen.
Tabelle 2: Dosismodifikation – Hämatologische Toxizitäten

ANC: absolute Neutrophilenzahl.
a Die Thrombozytenzahl, die für die Dosierung herangezogen wird, muss von Bluttransfusionen unabhängig sein.
Tabelle 3: Dosismodifizierung – Nichthämatologische Toxizitäten

ALT: Alanin-Aminotransferase; AST: Aspartat-Aminotransferase; ULN: Obere Grenze des Normbereichs (upper limit of normal); VOD/SOS: venöse okklusive Leberkrankheit/Sinusoidal obstruction syndrome.
a Schweregrad nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (CTCAE NCI), Version 3.0.
Tabelle 4 zeigt die Anweisungen für Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität.
Tabelle 4: Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert als Gesamt-Bilirubin ≤1.5x ULN (Obere Grenze des Normbereichs / upper limit of normal) und AST/ALT ≤2.5x ULN (Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Es sind nur unzureichende Sicherheitsinformationen für Patienten mit Gesamt-Bilirubin >1.5x ULN und AST/ALT >2.5x ULN vor der Behandlung verfügbar. Die Behandlung ist zu unterbrechen bis zur Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN und AST/ALT auf ≤2.5x ULN vor jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf Morbus Meulengracht (Gilbert's Syndrom) oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls keine Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN oder keine Wiederherstellung der AST/ALT auf ≤2.5x ULN erfolgt (siehe Tabelle 3 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten, die unter einer leichten, moderaten oder schweren Nierenfunktionsstörung leiden (Kreatinin-Clearance [CLCr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min oder 15-29 ml/min), ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Besponsa ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Infusion muss über einen Zeitraum von 1 h verabreicht werden. Besponsa darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.