Zusammensetzung

Wirkstoffe
Eftrenonacog alfa (humanen Gerinnungsfaktor IX (rDNA))
Hilfsstoffe
Pulver: Saccharose, Histidin, Mannitol, Polysorbat 20, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH-Einstellung)
Lösungsmittel: Natriumchloridlösung, Wasser für Injektionszwecke
Natrium je Durchstechflasche: 0,3 mmol (6,4 mg)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ALPROLIX ist indiziert für die Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Hämophiliebehandlung erfahrenen Arztes eingeleitet werden.
Therapieüberwachung
Während der Therapie wird eine geeignete Bestimmung der Faktor-IX-Spiegel empfohlen, um die anzuwendende Dosierung und Häufigkeit von wiederholten Injektionen zu steuern. Das Ansprechen einzelner Patienten auf Faktor IX kann variieren, was sich in unterschiedlichen Halbwertszeiten und verschiedenen Recoveries äussert. Bei der auf dem Körpergewicht basierenden Dosierung kann eine Anpassung für unter- oder übergewichtige Patienten erforderlich sein. Insbesondere bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mittels Gerinnungsanalyse (Faktor-IX-Aktivität im Plasma) unerlässlich.
Bei Verwendung eines einstufigen In-vitro-Gerinnungstests auf Basis der Thromboplastinzeit (aPTT) zur Bestimmung der Faktor-IX-Aktivität in Blutproben des Patienten können die Ergebnisse der Faktor-IX-Aktivität sowohl von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz als auch vom verwendeten Referenzstandard erheblich beeinflusst werden. Dies ist besonders dann zu beachten, wenn das Labor und/oder die im Test verwendeten Reagenzien gewechselt werden.
Messungen mit einem Einstufen-Gerinnungstest, in dem ein kaolinbasiertes aPTT-Reagenz verwendet wird, führen wahrscheinlich zu einer Unterbewertung des Aktivitätsspiegels.
Dosierung
Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-IX-Mangels, der Lokalisation und dem Ausmass der Blutung sowie nach dem klinischen Zustand des Patienten.
Die Anzahl der anzuwendenden Einheiten des Faktors IX wird in Internationalen Einheiten (I.E.) auf Basis des derzeitigen WHO-Standards für Faktor-IX-Präparate angegeben. Die Faktor-IX-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor IX im Plasma) dargestellt.
Eine Internationale Einheit (I.E.) des rekombinanten Faktors IX Fc entspricht der Menge Faktor IX in einem ml normalem menschlichem Plasma.
Bedarfsbehandlung
Die Berechnung der benötigten Dosis des rekombinanten Faktors IX Fc basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor IX pro kg Körpergewicht die Faktor-IX-Aktivität im Plasma um 1% der normalen Aktivität (I.E./dl) erhöht. Die erforderliche Dosis wird anhand folgender Formel berechnet:
Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-IX-Anstieg (%) (I.E./dl) x Kehrwert der ermittelten Recovery (I.E./kg pro I.E./dl).
Die erforderliche Dosis und die Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren. Falls zur Kontrolle der Blutung eine wiederholte Gabe erforderlich ist, sollte die längere Halbwertszeit von ALPROLIX berücksichtigt werden (siehe „Pharmakokinetik”). Es wird nicht erwartet, dass sich die Zeit bis zur maximalen Aktivität verzögert.
Bei den nachfolgend beschriebenen Blutungsereignissen sollte die Faktor-IX-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebene Plasmaaktivität (in % der Norm oder in I.E./dl) abfallen. Die Angaben in Tabelle 1 können als Richtwerte für die Dosierung bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen verwendet werden.
Tabelle 1: Richtlinien für die Dosierung von ALPROLIX zur Behandlung von Blutungsepisoden und bei chirurgischen Eingriffen

1 Siehe Tabelle 3 im Abschnitt „Pharmakokinetik”.
Prophylaxe
Für die Langzeitprophylaxe von Blutungen werden die folgenden initialen Dosierungsschemata empfohlen:
· 50 I.E./kg einmal wöchentlich, Dosisanpassung an das individuelle Ansprechen des Patienten oder
· 100 I.E./kg alle 10 Tage, Anpassung des Intervalls an das individuelle Ansprechen des Patienten. Einige Patienten, die mit einem Behandlungsregime mit 10tägigem Intervall gut eingestellt sind, können möglicherweise in einem Intervall von 14 oder mehr Tagen behandelt werden.
Die höchste empfohlene Dosis für die Prophylaxe ist 100 I.E./kg.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Die Erfahrungen bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren sind begrenzt.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern unter 12 Jahren können höhere Dosen oder kürzere Dosierungsintervalle erforderlich sein. Die empfohlene Initialdosis ist 50-60 I.E./kg alle 7 Tage. Für Jugendliche ab 12 Jahren gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“. Die höchste empfohlene Dosis für die Prophylaxe ist 100 I.E./kg.
Es gibt für Kinder im Alter unter 6 Jahren nur in begrenztem Umfang Daten zur Behandlung bei chirurgischen Eingriffen.
Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
ALPROLIX sollte über mehrere Minuten intravenös injiziert werden. Die Verabreichungsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten und 10 ml/min nicht überschreiten.
Die Anwendung als kontinuierliche Infusion ist nicht zugelassen und wird nicht empfohlen (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Für Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe „Hinweise für die Handhabung“.
Dokumentation der Chargennummer
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit
Unter der Therapie mit ALPROLIX ist von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet worden. Die Patienten sind anzuweisen, die Anwendung des Arzneimittels sofort abzubrechen und sich an ihren Arzt zu wenden, falls Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten. Die Patienten sollten über die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Nesselsucht, generalisierter Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen, Hypotonie und Anaphylaxie informiert werden.
Im Fall eines anaphylaktischen Schocks sollte die medizinische Standardtherapie zur Schockbehandlung eingeleitet werden.
Inhibitoren
Nach wiederholter Behandlung mit Faktor-IX-Präparaten sollten die Patienten auf die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) überwacht werden. Diese sollten mittels geeigneter biologischer Tests in Bethesda-Einheiten (B.E.) quantifiziert werden.
Berichte in der Fachliteratur zeigen eine Korrelation zwischen dem Auftreten eines Faktor-IX-Inhibitors und allergischen Reaktionen. Daher sollten Patienten, bei denen allergische Reaktionen auftreten, auf Inhibitoren getestet werden. Weiterhin sollte bedacht werden, dass Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren ein erhöhtes Anaphylaxie-Risiko bei fortgesetzter Faktor-IX-Behandlung aufweisen können.
Aufgrund des Risikos allergischer Reaktionen nach Gabe von Faktor-IX-Präparaten sollen die ersten Anwendungen von Faktor IX nach Ermessen des behandelnden Arztes unter ärztlicher Beobachtung durchgeführt werden, so dass gegebenenfalls geeignete Möglichkeiten zur Behandlung allergischer Reaktionen vorhanden sind.
Thromboembolie
Wegen des möglichen Risikos thromboembolischer Komplikationen sollte bei der Anwendung von Faktor-IX-Produkten bei Patienten mit Lebererkrankungen, postoperativen Patienten, Neugeborenen oder Patienten mit Risiko für thrombotische Ereignisse oder einer Verbrauchskoagulopathie (disseminierten intravaskulären Gerinnung, DIC) eine klinische Überwachung mit geeigneten biologischen Testverfahren erfolgen, um Frühzeichen einer thrombotischen Komplikation oder einer Verbrauchskoagulopathie festzustellen. In den genannten Fällen muss der Nutzen einer Behandlung mit ALPROLIX gegen die Risiken dieser Komplikationen abgewogen werden.
Kontinuierliche Infusion
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von ALPROLIX als kontinuierliche Infusion ist nicht belegt (siehe auch „Dosierung/Anwendung“).
Kardiovaskuläre Ereignisse
Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit Faktor IX Produkten das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.
Katheter-assoziierte Komplikationen
Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko von ZVK-assoziierten Komplikationen einschliesslich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombosen an der Einstichstelle des Katheters berücksichtigt werden.
Kinder und Jugendliche
Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten gleichermassen für Erwachsene und Kinder.
Hinweise zu Hilfsstoffen
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Esenthält 0.3 mmol (oder 6.4 mg) Natrium je Durchstechflasche. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die auf eine natriumarme Ernährung achten müssen.

Interaktionen

Es wurde über keine Interaktionen von ALPROLIX mit anderen Arzneimitteln berichtet. Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Mit ALPROLIX wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt. Eine Studie zum Plazentatransfer bei Mäusen wurde durchgeführt (siehe „Präklinische Daten“). Da Hämophilie B bei Frauen nur selten auftritt, liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit nur angewendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

ALPROLIX hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im Zusammenhang mit Faktor-Substitutionstherapien sind in seltenen Fällen Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen möglich, die Angioödem, brennendes und stechendes Gefühl an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen einschliessen können. In einigen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) und traten in engem zeitlichem Zusammenhang mit der Bildung von Faktor-IX-Inhibitoren auf (siehe auch Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Bei Patienten mit Hämophilie B können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX bilden. Falls es zur Entwicklung solcher Inhibitoren kommt, äussert sich dies in einem unzureichenden klinischen Ansprechen. In solchen Fällen sollte ein spezialisiertes Hämophiliezentrum kontaktiert werden. Bei Versuchen die Immuntoleranz von Patienten zu induzieren, welche Hämophilie B mit Faktor-IX-Inhibitoren Bildung haben und allergische Reaktioenen zeigten, wurde von nephrotischem Syndrom berichtet.
Nach der Verabreichung von Faktor-IX-Präparaten besteht ein potenzielles Risiko thromboembolischer Episoden, wobei das Risiko bei Produkten von geringerem Reinheitsgrad höher ist. Bei Anwendung von hochreinem Faktor IX sind thromboembolische Komplikationen jedoch selten.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Vorbehandelte Patienten (PTPs): Die Sicherheit von ALPROLIX wurde von 153 Patienten mit schwerer Hämophilie B in zwei abgeschlossenen Phase-3-Studien sowie in einer Erweiterungsstudie beurteilt. Unerwünschte Wirkungen wurden über insgesamt 561 Patientenjahren überwacht. Die Gesamtanzahl an Expositionstagen betrug 26106 mit einer medianen Anzahl von 165 (Interval:1 bis 528) Expositionstagen pro Patient.
Zuvor unbehandelte Patienten (PUPs): Insgesamt 33 Patienten mit schwerer Hämophilie B wurden in einer klinischen Studie beobachtet. Unerwünschte Ereignisse wurden über insgesamt 57.51 Patientenjahre überwacht. Die Anzahl der Expositionstage betrug insgesamt 2233 mit einem Medianwert von 76 (Intervall 1 bis 137) Expositionstagen pro Patient.
Die unter ALPROLIX am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren mit einer Inzidenz von 1,3% Kopfschmerzen, orale Parästhesie, obstruktive Uropathie (PTPs) und Erythem an der Injektionsstelle, sowie Faktor-IX-Inhibition und Überempfindlichkeit bei PUPs.
Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend der MedDRA-Systemorganklassifikation aufgeführt (SOC und bevorzugte Terms).
Die Häufigkeiten wurden gemäss folgender Konvention beurteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10‘000, <1/1000); sehr selten (<1/10’000), /Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In der Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien gemeldet bzw. im Rahmen der Anwendungsbeobachtung (nach Markteinführung) festgestellt wurden.
Tabelle 2: Nebenwirkungen von ALPROLIX

1 Die Häufigkeit bezieht sich auf das Auftreten in der Studie mit PUPs. Die beiden Ereignisse Faktor-IX-Inhibition und Überempfindlichkeit traten in Studie IV bei demselben PUP auf. Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Im gesamten klinischen Studienprogramm trat bei einem (zuvor unbehandelten) Patienten in Studie IV ein niedriger Titer von Faktor-IX-Hemmkörpern in Verbindung mit Überempfindlichkeit auf (siehe „Klinische Wirksamkeit“). Nach der Markteinführung wurden die Entwicklung von Faktor-IX-Inhibitoren und Überempfindlichkeit (einschließlich Anaphylaxie) beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern sind unerwünschte Wirkungen derselben Häufigkeit, Art und Schwere zu erwarten wie bei Erwachsenen. Informationen zum Umfang und der Altersstruktur der Sicherheitsdatenbank bei Kindern siehe „Pharmakokinetik“).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD04
Wirkungsmechanismus
Eftrenonacog alfa (rekombinanter humaner Gerinnungsfaktor IX, Fc-Fusionsprotein (rFIXFc)) besitzt 867 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in einer humanen embryonalen Nieren-Zelllinie (HEK) und ohne Zugabe von exogenen menschlichen oder tierischen Proteinen im Zellkulturprozess, in der Aufreinigung oder in der Endformulierung hergestellt.
Faktor IX ist ein einkettiges Glykoprotein mit einer Molekülmasse von etwa 55000 Dalton. Der Gerinnungsfaktor ist Vitamin-K-abhängig. Faktor IX wird durch Faktor XIa im endogenen Gerinnungssystem und durch Faktor VII/Gewebefaktorkomplex im exogenen Gerinnungssystem aktiviert. In Verbindung mit aktiviertem Faktor VIII aktiviert der aktivierte Faktor IX den Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um und es bildet sich ein Blutgerinnsel.
Hämophilie B ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung, bedingt durch niedrige Spiegel des funktionellen Faktors IX. Sie führt zu Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entweder spontan oder infolge eines unfallbedingten oder chirurgischen Traumas. Durch Substitutionstherapie wird der Faktor-IX-Spiegel im Plasma angehoben, wodurch der Faktor-IX-Mangel und die Blutungstendenz vorübergehend korrigiert werden können.
Pharmakodynamik
ALPROLIX (Eftrenonacog alfa) ist ein langwirkendes, vollständig rekombinantes Fusionsprotein, bestehend aus humanem Gerinnungsfaktor IX, der kovalent an die Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G1 gebunden ist, und wird mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.
Die Fc-Region des humanen Immunglobulins G1 bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor. Dieser Rezeptor wird während des gesamten Lebens exprimiert und bildet Teil eines natürlichen Stoffwechselwegs, der Immunglobuline vor dem lysosomalen Abbau schützt, indem er diese Proteine in den Kreislauf zurückführt, was zu einer langen Halbwertszeit im Plasma führt.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von ALPROLIX wurden in zwei multinationalen, offenen Zulassungsstudien bei vorbehandelten Patienten (PTPs) - einer Phase-3-Studie (Studie I mit Erwachsenen und Jugendlichen) und einer pädiatrischen Phase-3-Studie (Studie II) - beurteilt (siehe „Kinder und Jugendliche“). Die Sicherheit und Wirksamkeit von ALPROLIX wurden ausserdem bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) mit schwerer Hämophilie B untersucht (Studie IV); siehe „Kinder und Jugendliche“.
In Studie I erfolgte ein Vergleich der Wirksamkeit zweier prophylaktischer Behandlungsregime (fixes wöchentliches Intervall mit einer Dosis von 50 I.E./kg und individualisiertes Dosierungsintervall mit 100 I.E./kg beginnend alle 10 Tage) mit der einer Bedarfsbehandlung. In die Studie wurden insgesamt 123 vorbehandelte männliche Patienten (12 bis 71 Jahre) mit schwerer Hämophilie B (endogene FIX-Aktivität ≤ 2%) eingeschlossen. Alle Patienten erhielten ALPROLIX und wurden bis zu 77 Wochen nachbeobachtet.
Von den 123 Patienten, die Studie I abschlossen, wurden 93 in die Erweiterungsstudie (Studie III) mit einem Nachbeobachtungszeitraum vom 6,5 Jahren aufgenommen.
Es sollte beachtet werden, dass die annualisierten Blutungsraten (Annualised Bleeding Rates, ABR) nicht vergleichbar sind zwischen verschiedenen Faktor-Konzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien.
Prophylaxe mit festem wöchentlichem und individualisiertem Dosierungsintervall:
Die mediane Wochendosis betrug bei Patienten im Arm mit festem wöchentlichen Dosierungsintervall der Studie I 45,17 I.E./kg (Interquartilsabstand [Interquartile Range, IQR] 38,1-53,7). Die entsprechenden medianen ABR betrugen bei den hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patienten 2,95 (IQR: 1,01-4,35) und blieben im Verlauf der Studie III ähnlich (1,85 [IQR: 0,76-4,0]). Die Patienten in Studie III wiesen eine mediane Anzahl von 0,38 (IQR: 0,00-1,43) spontanen Gelenkblutungen auf.
Bei den Patienten im Arm mit individualisiertem Dosierungsintervall der Studie I betrug das mediane Dosierungsintervall 12,53 Tage (IQR: 10,4-13,4). Die entsprechende mediane ABR betrug 1,38 (IQR: 0,00-3,43) und blieb im Verlauf der Studie III ähnlich (1,85 [IQR: 0,76-4,0]).
Bei beiden prophylaktischen Behandlungsregimes waren Dosierungsintervalle und Faktorverbrauch in Studie III (Erweiterungsstudie) ähnlich wie in Studie I.
Bei 42 % der Patienten unter individualisierter Prophylaxe und 23,0 % der Patienten unter wöchentlicher Prophylaxe traten keine Blutungsepisoden auf. Der Anteil an Patienten mit ≥ 1 Zielgelenk zu Studienbeginn war bei der Prophylaxe mit individualisiertem Dosierungsintervall geringer als bei der wöchentlichen Prophylaxe (27,6 % bzw. 57,1 %).
Behandlung von Blutungen:
Von den 636 Blutungsereignissen, die in Studie I beobachtet wurden, konnten 90.4% mit 1 Injektion und insgesamt 97,3% mit 2 oder weniger Injektionen unter Kontrolle gebracht werden. Die mediane Dosis je Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 46,07 I.E./kg (IQR 32,86-57,03). Die mediane Gesamtdosis zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 51,47 I.E./kg (IQR 35,21- 61,73). im Behandlungsarm mit wöchentlicher Prophylaxe, 49,62 I.E./kg (35,71-94,82) im Behandlungsarm mit individualisierter Prophylaxe und 46,58 I.E./kg (33,33 -59,41) im Behandlungsarm unter Bedarfsbehandlung.
Perioperatives Management (chirurgische Prophylaxe):
Insgesamt wurden in Studie I und Studie III 35 grössere chirurgische Eingriffe vorgenommen und bei 22 Patienten (21 Erwachsene und Jugendliche und 1 Kind <12 Jahre) beurteilt. Bei 28 (80,0%) der 35 grösseren chirurgischen Eingriffe war vor der Operation die Gabe einer Einzeldosis zur Aufrechterhaltung der Hämostase während der Operation erforderlich. Die mediane Durchschnittsdosis pro Injektion zur Aufrechterhaltung der Hämostase während der Operation betrug 94,7 I.E./kg (Bereich: 49 bis 152 I.E./kg). Die Gesamtdosis am Operationstag reichte von 49 bis 341 I.E./kg und die Gesamtdosis im 14-tägigen perioperativen Zeitraum reichte von 60 bis 1947 I.E./kg.
Das hämostatische Ansprechen wurde bei 100% der grösseren chirurgischen Eingriffe als hervorragend oder gut beurteilt.
Kinder und Jugendliche
In Studie II wurden insgesamt 30 vorbehandelte männliche pädiatrische Patienten mit schwerer Hämophilie B (endogene FIX-Aktivität ≤ 2%) aufgenommen. Die Patienten waren unter 12 Jahre alt (15 waren <6 Jahre alt und 15 waren 6 bis <12 Jahre alt). Alle Patienten erhielten ALPROLIX und wurden bis zu 52 Wochen nachbeobachtet.
Alle 30 Patienten erhielten ALPROLIX im Rahmen eines prophylaktischen Behandlungsregimes, beginnend mit 50-60 I.E./kg alle 7 Tage, mit Dosisanpassungen bis maximal 100 I.E./kg und einem Dosierungsintervall von mindestens einmal und maximal zweimal wöchentlich.
Von den 30 Patienten, die Studie II abschlossen, wurden 27 in Studie III (Erweiterungsstudie) aufgenommen. Die mediane Verweildauer in Studie II+III betrug 2,88 Jahre mit einer medianen Anzahl von 166 Expositionstagen.
In Studie IV wurden 33 zuvor unbehandelte Patienten (PUPs) im Kindes- und Jugendalter mit schwerer Hämophilie B (≤ 2 % endogene FIX-Aktivität) eingeschlossen. Das mediane Alter bei Einschluss in die Studie war 0,6 Jahre (Bereich: 0,08 bis 2 Jahre); 78,8 % der Teilnehmer waren unter 1 Jahr alt. Die mediane Dauer der Behandlung mit ALPROLIX betrug insgesamt 83,01 Wochen (Bereich: 6,7 bis 226,7 Wochen), mit einer medianen Anzahl von insgesamt 76 Expositionstagen (Bereich: 1 bis 137 Tage).
Prophylaxe mit individualisiertem Behandlungsregime:
In Studie II betrug die mediane durchschnittliche Wochendosis von ALPROLIX 59,40 I.E./kg (Interquartilsabstand 52,95 bis 64,78 I.E./kg) für Patienten < 6 Jahre und 57,78 I.E./kg (Interquartilsabstand 51,67 bis 65,01 I.E./kg) für Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren. Das mediane Dosierungsintervall betrug insgesamt 6,99 Tage (Interquartilsabstand 6,94 bis 7,03). Es gab keine Unterschiede zwischen den medianen Dosierungsintervallen der beiden Altersgruppen. Mit Ausnahme eines Patienten, dessen letzte verschriebene Dosis 100 I.E./kg alle 5 Tage betrug, lagen die letzten verschriebenen Dosen bei den anderen 29 Patienten bei bis zu 70 I.E./kg alle 7 Tage. Bei 33 % der pädiatrischen Patienten traten keine Blutungsepisoden auf. Dosierungsintervalle und Faktorverbrauch waren in Studie III ähnlich wie in Studie II.
Die medianen annualisierten Blutungsraten bei hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patienten unter 12 Jahren der Studie II betrugen 1,97 (Interquartilsabstand 0,00 bis 3,13) und blieben im Verlauf der Studie III (Erweiterungsstudie) ähnlich.
Bei den PUPs (Studie IV) betrug die mediane durchschnittliche Wochendosis ALPROLIX 57,96 I.E./kg (Interquartilsabstand 52,45 bis 65,06 I.E./kg), und das mediane Dosierungsintervall betrug 7 Tage (Interquartilsabstand 6,95 bis 7,12 Tage). Dosierungsintervalle und Faktorverbrauch waren in Studie IV ähnlich wie in Studie II und III. Von den PUPs, die eine Prophylaxe erhielten, hatten 8 (28,6 %) keine Blutungsepisoden. Die mediane ABR von allen Teilnehmern unter Prophylaxe betrug 1,24 (Interquartilsabstand 0,0 bis 2,49).
Behandlung von Blutungsepisoden:
Von den 60 Blutungsereignissen, die in Studie II beobachtet wurden, konnten 75% mit 1 Injektion und insgesamt 91,7% mit 2 oder weniger Injektionen unter Kontrolle gebracht werden. Die mediane Dosis je Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 63,51 I.E./kg (Interquartilbereich 48,92 bis 99,44). Die gesamte mediane Dosis zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 68,22 I.E./kg (Interquartilbereich 50,89 bis 126,19).
Von den 58 Blutungsereignissen bei PUPs unter Prophylaxe in Studie IV konnten 87,9 % mit 1 Injektion unter Kontrolle gebracht werden und insgesamt 96,6 % mit 2 Injektionen oder weniger. Die mediane durchschnittliche Dosis pro Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 71,92 I.E./kg (Interquartilsabstand 52,45 bis 100,81 I.E./kg). Die mediane Gesamtdosis zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 78,74 I.E./kg (Interquartilsabstand 53,57 bis 104,90 I.E./kg).

Pharmakokinetik

Absorption
Alle Studien zur Pharmakokinetik von ALPROLIX wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie B durchgeführt. Die in diesem Abschnitt vorgestellten Daten wurden mittels Einstufen-Gerinnungstest mit einem gegen einen Faktor-IX-Plasmastandard kalibrierten siliciumbasierten aPTT-Reagenz erhoben. Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bei 22 Patienten (≥19 Jahre) unter Behandlung mit ALPROLIX (rFIXFc) beurteilt. Die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung von 50 I.E./kg rFIX (Benefix) sowie zu 8 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden (4 Tagen) nach der Verabreichung. Nach einer Auswaschphase von mindestens 120 Stunden (5 Tagen) erhielten die Patienten dann eine Einzeldosis von 50 I.E./kg ALPROLIX. Die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung sowie anschliessend zu 11 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 240 Stunden (10 Tagen) nach der Verabreichung. Die pharmakokinetischen Parameter nach Gabe einer Dosis von 50 I.E./kg ALPROLIX sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter von ALPROLIX (50 I.E./kg)

1 Die pharmakokinetischen Parameter sind als geometrische Mittelwerte (95%-KI) dargestellt
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; Cmax = maximale Aktivität; AUC = Fläche unter der FIX-Aktivitäts-/Zeit-Kurve; t1/2α = Verteilungshalbwertszeit; t1/2β = Eliminationshalbwertszeit; CL = Clearance; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State; MRT = mittlere Verweildauer.
Die Eliminationshalbwertszeit von ALPROLIX (82 Stunden) wird von der Fc-Region beeinflusst, die in Tiermodellen erwiesenermassen durch den neonatalen Fc-Rezeptor-Stoffwechselweg vermittelt wird.
Es wurde ein Populationspharmakokinetik-Modell entwickelt, das auf den Daten zur FIX-Aktivität von 161 Patienten jeglichen Alters (2-76 Jahre) mit einem Gewicht zwischen 12.5 und 186.7 kg beruhte, die an drei klinischen Studien teilgenommen hatten (12 Patienten aus einer Phase-1/2a-Studie sowie 123 Patienten aus Studie I und 26 Patienten aus Studie II). Die Erwartung der Clearance von ALPROLIX für einen typischen 70 kg schweren Erwachsenen ist 2.30 dl/h und das Verteilungsvolumen im Steady State von ALPROLIX ist 194.8 dl. Das Modell wurde für die Vorhersage des Aktivitäts-/Zeit-Profils nach einer Einzeldosis ALPROLIX bei Patienten mit schwerer Hämophilie B verwendet (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Vorhergesagte FIX-Aktivität [I.E./dl] nach einer Einzeldosis ALPROLIX1 für Patienten im Alter von ≥12 Jahren

1 Siehe „Dosierung/Anwendung“
Distribution
Siehe unter „Absorption”.
Metabolismus
Siehe unter „Absorption”.
Elimination
Siehe unter „Absorption”.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Parameter von ALPROLIX wurden bei Jugendlichen in Studie I und bei Kindern in Studie II ermittelt (die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung sowie zu mehreren Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 336 Stunden (14 Tagen) nach der Verabreichung in Studie I bzw. vor der Verabreichung sowie zu 7 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 168 Stunden (7 Tagen) nach der Verabreichung in Studie II).
Tabelle 5 zeigt die pharmakokinetischen Parameter, die anhand der pädiatrischen Daten von 35 Patienten unter 18 Jahren berechnet wurden.
Tabelle 5: Vergleich der pharmakokinetischen Parameter von ALPROLIX (rFIXFc) nach Alterskategorie

Präklinische Daten

Basierend auf den Studien zur akuten Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe, die die Beurteilungen der lokalen Toxizität und der Sicherheitspharmakologie beinhalteten, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Untersuchung der Genotoxizität, Kanzerogenität, Reproduktionstoxizität oder embryonalen/fetalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt. In einer Studie zum Plazentatransfer wurde gezeigt, dass Eftrenonacog alfa (rFIXFc) bei Mäusen in geringen Konzentrationen die Plazentaschranke passiert.
Fertilität
Mit ALPROLIX wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Es sollte ausschliesslich das mitgelieferte Infusionsset verwendet werden, da es bei manchen Injektionsausrüstungen infolge einer Adsorption von Gerinnungsfaktor IX an den inneren Oberflächen zu einem Behandlungsversagen kommen kann.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden. Während der Dauer der Haltbarkeit kann das Arzneimittel für einen einmaligen Zeitraum von höchstens 6 Monaten bei Raumtemperatur (bis zu 30°C) gelagert werden. Der Tag, an dem das Arzneimittel aus dem Kühlschrank genommen wird, soll auf dem Karton vermerkt werden. Nachdem das Arzneimittel bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank gestellt werden.
Nach der Rekonstitution
Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 30°C) gezeigt. Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wird, muss es verworfen werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Das Arzneimittel vor direktem Sonnenlicht schützen.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren. Dieses Arzneimittel ist für den Einmalgebrauch bestimmt. Die Restlösung ist sachgerecht zu entsorgen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe „Haltbarkeit“.
Hinweise für die Handhabung
Der Inhalt der Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (Natriumchloridlösung) in der Fertigspritze unter Verwendung des sterilen Durchstechflaschenadapters rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche solltevorsichtig geschwenkt werden, bis das Pulver vollständig gelöst ist.
Die rekonstituierte Lösung sollte klar bis schwach schillernd und farblos sein. Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trübe ist oder Ablagerungen aufweist.
Dieses Produkt ist nur zum einmaligen Gebrauch. ALPROLIX sollte nicht mit anderen Injektions- oder Infusionslösungen gemischt werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind sachgemäss zu entsorgen.
Eine ALPROLIX-Packung enthält:

Vorbereitung:
Vor dem Öffnen der Packung Hände waschen.

Verabreichung:

Zulassungsnummer

66039 (Swissmedic)

Packungen

1 Packung enthält (B):
·1 Durchstechflasche mit Pulver à 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. oder 3000 I.E.
·5 ml Lösungsmittel in einer Fertigspritze
·1 Kolbenstange, 1 sterilen Durchstechflaschenadapter zur Rekonstitution, 1 steriles Infusionsset, 2 Alkoholtupfer, 2 Pflaster, 1 Mullkompresse.

Zulassungsinhaberin

Swedish Orphan Biovitrum AG, Basel

Stand der Information

Dezember 2021