Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD04
Wirkungsmechanismus
Eftrenonacog alfa (rekombinanter humaner Gerinnungsfaktor IX, Fc-Fusionsprotein (rFIXFc)) besitzt 867 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in einer humanen embryonalen Nieren-Zelllinie (HEK) und ohne Zugabe von exogenen menschlichen oder tierischen Proteinen im Zellkulturprozess, in der Aufreinigung oder in der Endformulierung hergestellt.
Faktor IX ist ein einkettiges Glykoprotein mit einer Molekülmasse von etwa 55000 Dalton. Der Gerinnungsfaktor ist Vitamin-K-abhängig. Faktor IX wird durch Faktor XIa im endogenen Gerinnungssystem und durch Faktor VII/Gewebefaktorkomplex im exogenen Gerinnungssystem aktiviert. In Verbindung mit aktiviertem Faktor VIII aktiviert der aktivierte Faktor IX den Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um und es bildet sich ein Blutgerinnsel.
Hämophilie B ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung, bedingt durch niedrige Spiegel des funktionellen Faktors IX. Sie führt zu Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entweder spontan oder infolge eines unfallbedingten oder chirurgischen Traumas. Durch Substitutionstherapie wird der Faktor-IX-Spiegel im Plasma angehoben, wodurch der Faktor-IX-Mangel und die Blutungstendenz vorübergehend korrigiert werden können.
Pharmakodynamik
ALPROLIX (Eftrenonacog alfa) ist ein langwirkendes, vollständig rekombinantes Fusionsprotein, bestehend aus humanem Gerinnungsfaktor IX, der kovalent an die Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G1 gebunden ist, und wird mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.
Die Fc-Region des humanen Immunglobulins G1 bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor. Dieser Rezeptor wird während des gesamten Lebens exprimiert und bildet Teil eines natürlichen Stoffwechselwegs, der Immunglobuline vor dem lysosomalen Abbau schützt, indem er diese Proteine in den Kreislauf zurückführt, was zu einer langen Halbwertszeit im Plasma führt.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von ALPROLIX wurden in zwei multinationalen, offenen Zulassungsstudien bei vorbehandelten Patienten (PTPs) - einer Phase-3-Studie (Studie I mit Erwachsenen und Jugendlichen) und einer pädiatrischen Phase-3-Studie (Studie II) - beurteilt (siehe „Kinder und Jugendliche“). Die Sicherheit und Wirksamkeit von ALPROLIX wurden ausserdem bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) mit schwerer Hämophilie B untersucht (Studie IV); siehe „Kinder und Jugendliche“.
In Studie I erfolgte ein Vergleich der Wirksamkeit zweier prophylaktischer Behandlungsregime (fixes wöchentliches Intervall mit einer Dosis von 50 I.E./kg und individualisiertes Dosierungsintervall mit 100 I.E./kg beginnend alle 10 Tage) mit der einer Bedarfsbehandlung. In die Studie wurden insgesamt 123 vorbehandelte männliche Patienten (12 bis 71 Jahre) mit schwerer Hämophilie B (endogene FIX-Aktivität ≤ 2%) eingeschlossen. Alle Patienten erhielten ALPROLIX und wurden bis zu 77 Wochen nachbeobachtet.
Von den 123 Patienten, die Studie I abschlossen, wurden 93 in die Erweiterungsstudie (Studie III) mit einem Nachbeobachtungszeitraum vom 6,5 Jahren aufgenommen.
Es sollte beachtet werden, dass die annualisierten Blutungsraten (Annualised Bleeding Rates, ABR) nicht vergleichbar sind zwischen verschiedenen Faktor-Konzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien.
Prophylaxe mit festem wöchentlichem und individualisiertem Dosierungsintervall:
Die mediane Wochendosis betrug bei Patienten im Arm mit festem wöchentlichen Dosierungsintervall der Studie I 45,17 I.E./kg (Interquartilsabstand [Interquartile Range, IQR] 38,1-53,7). Die entsprechenden medianen ABR betrugen bei den hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patienten 2,95 (IQR: 1,01-4,35) und blieben im Verlauf der Studie III ähnlich (1,85 [IQR: 0,76-4,0]). Die Patienten in Studie III wiesen eine mediane Anzahl von 0,38 (IQR: 0,00-1,43) spontanen Gelenkblutungen auf.
Bei den Patienten im Arm mit individualisiertem Dosierungsintervall der Studie I betrug das mediane Dosierungsintervall 12,53 Tage (IQR: 10,4-13,4). Die entsprechende mediane ABR betrug 1,38 (IQR: 0,00-3,43) und blieb im Verlauf der Studie III ähnlich (1,85 [IQR: 0,76-4,0]).
Bei beiden prophylaktischen Behandlungsregimes waren Dosierungsintervalle und Faktorverbrauch in Studie III (Erweiterungsstudie) ähnlich wie in Studie I.
Bei 42 % der Patienten unter individualisierter Prophylaxe und 23,0 % der Patienten unter wöchentlicher Prophylaxe traten keine Blutungsepisoden auf. Der Anteil an Patienten mit ≥ 1 Zielgelenk zu Studienbeginn war bei der Prophylaxe mit individualisiertem Dosierungsintervall geringer als bei der wöchentlichen Prophylaxe (27,6 % bzw. 57,1 %).
Behandlung von Blutungen:
Von den 636 Blutungsereignissen, die in Studie I beobachtet wurden, konnten 90.4% mit 1 Injektion und insgesamt 97,3% mit 2 oder weniger Injektionen unter Kontrolle gebracht werden. Die mediane Dosis je Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 46,07 I.E./kg (IQR 32,86-57,03). Die mediane Gesamtdosis zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 51,47 I.E./kg (IQR 35,21- 61,73). im Behandlungsarm mit wöchentlicher Prophylaxe, 49,62 I.E./kg (35,71-94,82) im Behandlungsarm mit individualisierter Prophylaxe und 46,58 I.E./kg (33,33 -59,41) im Behandlungsarm unter Bedarfsbehandlung.
Perioperatives Management (chirurgische Prophylaxe):
Insgesamt wurden in Studie I und Studie III 35 grössere chirurgische Eingriffe vorgenommen und bei 22 Patienten (21 Erwachsene und Jugendliche und 1 Kind <12 Jahre) beurteilt. Bei 28 (80,0%) der 35 grösseren chirurgischen Eingriffe war vor der Operation die Gabe einer Einzeldosis zur Aufrechterhaltung der Hämostase während der Operation erforderlich. Die mediane Durchschnittsdosis pro Injektion zur Aufrechterhaltung der Hämostase während der Operation betrug 94,7 I.E./kg (Bereich: 49 bis 152 I.E./kg). Die Gesamtdosis am Operationstag reichte von 49 bis 341 I.E./kg und die Gesamtdosis im 14-tägigen perioperativen Zeitraum reichte von 60 bis 1947 I.E./kg.
Das hämostatische Ansprechen wurde bei 100% der grösseren chirurgischen Eingriffe als hervorragend oder gut beurteilt.
Kinder und Jugendliche
In Studie II wurden insgesamt 30 vorbehandelte männliche pädiatrische Patienten mit schwerer Hämophilie B (endogene FIX-Aktivität ≤ 2%) aufgenommen. Die Patienten waren unter 12 Jahre alt (15 waren <6 Jahre alt und 15 waren 6 bis <12 Jahre alt). Alle Patienten erhielten ALPROLIX und wurden bis zu 52 Wochen nachbeobachtet.
Alle 30 Patienten erhielten ALPROLIX im Rahmen eines prophylaktischen Behandlungsregimes, beginnend mit 50-60 I.E./kg alle 7 Tage, mit Dosisanpassungen bis maximal 100 I.E./kg und einem Dosierungsintervall von mindestens einmal und maximal zweimal wöchentlich.
Von den 30 Patienten, die Studie II abschlossen, wurden 27 in Studie III (Erweiterungsstudie) aufgenommen. Die mediane Verweildauer in Studie II+III betrug 2,88 Jahre mit einer medianen Anzahl von 166 Expositionstagen.
In Studie IV wurden 33 zuvor unbehandelte Patienten (PUPs) im Kindes- und Jugendalter mit schwerer Hämophilie B (≤ 2 % endogene FIX-Aktivität) eingeschlossen. Das mediane Alter bei Einschluss in die Studie war 0,6 Jahre (Bereich: 0,08 bis 2 Jahre); 78,8 % der Teilnehmer waren unter 1 Jahr alt. Die mediane Dauer der Behandlung mit ALPROLIX betrug insgesamt 83,01 Wochen (Bereich: 6,7 bis 226,7 Wochen), mit einer medianen Anzahl von insgesamt 76 Expositionstagen (Bereich: 1 bis 137 Tage).
Prophylaxe mit individualisiertem Behandlungsregime:
In Studie II betrug die mediane durchschnittliche Wochendosis von ALPROLIX 59,40 I.E./kg (Interquartilsabstand 52,95 bis 64,78 I.E./kg) für Patienten < 6 Jahre und 57,78 I.E./kg (Interquartilsabstand 51,67 bis 65,01 I.E./kg) für Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren. Das mediane Dosierungsintervall betrug insgesamt 6,99 Tage (Interquartilsabstand 6,94 bis 7,03). Es gab keine Unterschiede zwischen den medianen Dosierungsintervallen der beiden Altersgruppen. Mit Ausnahme eines Patienten, dessen letzte verschriebene Dosis 100 I.E./kg alle 5 Tage betrug, lagen die letzten verschriebenen Dosen bei den anderen 29 Patienten bei bis zu 70 I.E./kg alle 7 Tage. Bei 33 % der pädiatrischen Patienten traten keine Blutungsepisoden auf. Dosierungsintervalle und Faktorverbrauch waren in Studie III ähnlich wie in Studie II.
Die medianen annualisierten Blutungsraten bei hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patienten unter 12 Jahren der Studie II betrugen 1,97 (Interquartilsabstand 0,00 bis 3,13) und blieben im Verlauf der Studie III (Erweiterungsstudie) ähnlich.
Bei den PUPs (Studie IV) betrug die mediane durchschnittliche Wochendosis ALPROLIX 57,96 I.E./kg (Interquartilsabstand 52,45 bis 65,06 I.E./kg), und das mediane Dosierungsintervall betrug 7 Tage (Interquartilsabstand 6,95 bis 7,12 Tage). Dosierungsintervalle und Faktorverbrauch waren in Studie IV ähnlich wie in Studie II und III. Von den PUPs, die eine Prophylaxe erhielten, hatten 8 (28,6 %) keine Blutungsepisoden. Die mediane ABR von allen Teilnehmern unter Prophylaxe betrug 1,24 (Interquartilsabstand 0,0 bis 2,49).
Behandlung von Blutungsepisoden:
Von den 60 Blutungsereignissen, die in Studie II beobachtet wurden, konnten 75% mit 1 Injektion und insgesamt 91,7% mit 2 oder weniger Injektionen unter Kontrolle gebracht werden. Die mediane Dosis je Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 63,51 I.E./kg (Interquartilbereich 48,92 bis 99,44). Die gesamte mediane Dosis zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 68,22 I.E./kg (Interquartilbereich 50,89 bis 126,19).
Von den 58 Blutungsereignissen bei PUPs unter Prophylaxe in Studie IV konnten 87,9 % mit 1 Injektion unter Kontrolle gebracht werden und insgesamt 96,6 % mit 2 Injektionen oder weniger. Die mediane durchschnittliche Dosis pro Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 71,92 I.E./kg (Interquartilsabstand 52,45 bis 100,81 I.E./kg). Die mediane Gesamtdosis zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 78,74 I.E./kg (Interquartilsabstand 53,57 bis 104,90 I.E./kg).