Pharmakokinetik

Absorption
Alle Studien zur Pharmakokinetik von ALPROLIX wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie B durchgeführt. Die in diesem Abschnitt vorgestellten Daten wurden mittels Einstufen-Gerinnungstest mit einem gegen einen Faktor-IX-Plasmastandard kalibrierten siliciumbasierten aPTT-Reagenz erhoben. Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bei 22 Patienten (≥19 Jahre) unter Behandlung mit ALPROLIX (rFIXFc) beurteilt. Die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung von 50 I.E./kg rFIX (Benefix) sowie zu 8 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden (4 Tagen) nach der Verabreichung. Nach einer Auswaschphase von mindestens 120 Stunden (5 Tagen) erhielten die Patienten dann eine Einzeldosis von 50 I.E./kg ALPROLIX. Die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung sowie anschliessend zu 11 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 240 Stunden (10 Tagen) nach der Verabreichung. Die pharmakokinetischen Parameter nach Gabe einer Dosis von 50 I.E./kg ALPROLIX sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter von ALPROLIX (50 I.E./kg)

1 Die pharmakokinetischen Parameter sind als geometrische Mittelwerte (95%-KI) dargestellt
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; Cmax = maximale Aktivität; AUC = Fläche unter der FIX-Aktivitäts-/Zeit-Kurve; t1/2α = Verteilungshalbwertszeit; t1/2β = Eliminationshalbwertszeit; CL = Clearance; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State; MRT = mittlere Verweildauer.
Die Eliminationshalbwertszeit von ALPROLIX (82 Stunden) wird von der Fc-Region beeinflusst, die in Tiermodellen erwiesenermassen durch den neonatalen Fc-Rezeptor-Stoffwechselweg vermittelt wird.
Es wurde ein Populationspharmakokinetik-Modell entwickelt, das auf den Daten zur FIX-Aktivität von 161 Patienten jeglichen Alters (2-76 Jahre) mit einem Gewicht zwischen 12.5 und 186.7 kg beruhte, die an drei klinischen Studien teilgenommen hatten (12 Patienten aus einer Phase-1/2a-Studie sowie 123 Patienten aus Studie I und 26 Patienten aus Studie II). Die Erwartung der Clearance von ALPROLIX für einen typischen 70 kg schweren Erwachsenen ist 2.30 dl/h und das Verteilungsvolumen im Steady State von ALPROLIX ist 194.8 dl. Das Modell wurde für die Vorhersage des Aktivitäts-/Zeit-Profils nach einer Einzeldosis ALPROLIX bei Patienten mit schwerer Hämophilie B verwendet (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Vorhergesagte FIX-Aktivität [I.E./dl] nach einer Einzeldosis ALPROLIX1 für Patienten im Alter von ≥12 Jahren

1 Siehe „Dosierung/Anwendung“
Distribution
Siehe unter „Absorption”.
Metabolismus
Siehe unter „Absorption”.
Elimination
Siehe unter „Absorption”.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Parameter von ALPROLIX wurden bei Jugendlichen in Studie I und bei Kindern in Studie II ermittelt (die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung sowie zu mehreren Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 336 Stunden (14 Tagen) nach der Verabreichung in Studie I bzw. vor der Verabreichung sowie zu 7 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 168 Stunden (7 Tagen) nach der Verabreichung in Studie II).
Tabelle 5 zeigt die pharmakokinetischen Parameter, die anhand der pädiatrischen Daten von 35 Patienten unter 18 Jahren berechnet wurden.
Tabelle 5: Vergleich der pharmakokinetischen Parameter von ALPROLIX (rFIXFc) nach Alterskategorie