Pharmakokinetik

Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
Im Vergleich zur gleichzeitigen separaten Verabreichung der Wirkstoffe wurde die Pharmakokinetik von Saxagliptin und Dapagliflozin durch die Verabreichung in Form von Qtern insgesamt nicht in klinisch relevantem Ausmass beeinflusst. Die nachfolgend beschriebenen pharmakokinetischen Eigenschaften beziehen sich auf Qtern, sofern nicht ausdrücklich angegeben ist, dass die Daten für Saxagliptin bzw. Dapagliflozin alleine gelten.
Die Bioäquivalenz zwischen der Qtern 5 mg/10 mg Filmtablette und je einer Tablette Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg wurde bei gesunden Probanden nach einer einmaligen Gabe im nüchternen Zustand nachgewiesen.
Die Gabe von Qtern zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringert die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50 % und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb, verglichen mit dem Nüchternzustand, unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
Es wurde kein Einfluss von Nahrungsmitteln auf Saxagliptin beobachtet. Qtern kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Absorption
Saxagliptin
Saxagliptin wurde nach oraler Nüchterngabe rasch resorbiert. Die Spitzenkonzentrationen von Saxagliptin und dem Hauptmetaboliten im Plasma (Cmax) wurden nach 2 bzw. 4 Stunden erreicht. Die Cmax- und AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen im Dosisbereich von 2.5 mg bis 400 mg proportional zur Saxagliptin-Dosis an.
Dapagliflozin
Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78 %.
Distribution
Saxagliptin
Die Bindung von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten an menschliche Plasmaproteine liegt in vitro unterhalb des messbaren Bereichs. Daher ist nicht davon auszugehen, dass die Disposition von Saxagliptin durch Veränderungen der Proteinspiegel im Blut in verschiedenen Erkrankungsstadien (z.B. Nieren- oder Leberfunktionsstörung) beeinflusst wird. Das Verteilungsvolumen von Saxagliptin betrug 205 l.
Dapagliflozin
Dapagliflozin wird zu ungefähr 91 % an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei Vorliegen verschiedener Erkrankungen (z.B. Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.
Metabolismus
Saxagliptin
Die Verstoffwechslung von Saxagliptin wird vorwiegend durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vermittelt. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist ebenfalls ein DPP4-Hemmer, dessen Potenz etwa halb so gross ist wie die von Saxagliptin. Starke CYP3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren werden somit die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten beeinflussen.
Dapagliflozin
Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit Dapagliflozin-3-O-glucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-O-glucuronid oder andere Metaboliten tragen nicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-O-glucuronid wird über UGT1A9, ein Enzym, das in Leber und Niere vorkommt, vermittelt. Die CYP-vermittelte Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.
Elimination
Saxagliptin
Saxagliptin wird sowohl renal als auch hepatisch eliminiert. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg 14C-markiertem Saxagliptin wurden 24 % der Dosis als Saxagliptin und 36 % in Form des Hauptmetaboliten sowie 75 % der Gesamtradioaktivität im Urin ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die geschätzte durchschnittliche glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was darauf hindeutet, dass bis zu einem gewissen Grad eine aktive renale Ausscheidung stattfindet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22 % der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden. Diese Fraktion spiegelt den in der Galle ausgeschiedenen und/oder nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Anteil der verabreichten Saxagliptin-Dosis wider. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrug die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t1/2) von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten 2.5 bzw. 3.1 Stunden, die mittlere t1/2 der DPP4-Hemmung im Plasma lag bei 26.9 Stunden.
Dapagliflozin
Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12.9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2 % als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96 % wiedergefunden: 75 % im Urin und 21 % in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15 % der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Saxagliptin
Die Cmax und die AUC von Saxagliptin sowie seinem Hauptmetaboliten erhöhten sich proportional zur Saxagliptindosis. Unabhängig vom Dosierungsniveau wurde bei wiederholten einmal täglichen Gaben keine nennenswerte Akkumulation von Saxagliptin oder seinem Hauptmetaboliten beobachtet. Bei einmal täglicher Verabreichung von Dosen zwischen 2.5 mg und 400 mg wurde über 14 Tage keine Dosis- oder Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin oder dessen Hauptmetaboliten beobachtet.
Dapagliflozin
Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0,1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.
Leberfunktionsstörungen
Saxagliptin
Bei Probanden mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A, B und C) lagen die Cmax und die AUC von Saxagliptin nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg um 8 % bzw. 77 % höher als bei gesunden Probanden. Die entsprechende Cmax und AUC des Hauptmetaboliten waren im Vergleich zu gesunden Probanden um 59 % bzw. 33 % vermindert. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist nicht bekannt.
Dapagliflozin
Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um bis zu 12 % bzw. 36 % höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um 40 % bzw. 67 % höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen.
Nierenfunktionsstörungen
Saxagliptin
Die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von 10 mg bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht. Der Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusste die Cmax von Saxagliptin oder seines Hauptmetaboliten nicht. Bei Probanden mit einer CrCL >50 ml/min (entspricht einer eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 nach MDRD eGFR Gleichung) waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 1.2 bzw. 1.7 erhöht. Da Anstiege dieser Grössenordnung klinisch nicht relevant sind, wird für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz keine Dosierungsanpassung empfohlen. Bei Probanden mit einer Niereninsuffizienz mit einer CrCL ≤50 ml/min (entspricht einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2) sowie bei dialysepflichtigen ESRD-Patienten waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 2.1 bzw. 4.5 erhöht.
Saxagliptin ist hämodialysierbar.
Dapagliflozin
Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32 %, 60 % bzw. 87 % höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
Ältere Patienten
Saxagliptin
Das geometrische Mittel von Cmax und AUC der Muttersubstanz Saxagliptin war bei älteren Probanden (65–80 Jahre) im Vergleich zu jüngeren (18–40 Jahre) um 23 % bzw. 59 % erhöht. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik des Hauptmetaboliten zwischen älteren und jüngeren Probanden widerspiegelten im Allgemeinen die entsprechenden Unterschiede für die Muttersubstanz Saxagliptin. Das unterschiedliche pharmakokinetische Verhalten von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten bei älteren bzw. jüngeren Probanden ist wahrscheinlich multifaktoriell bedingt, so zum Beispiel durch die mit steigendem Alter abnehmende Nierenfunktion und Stoffwechselkapazität. In einem Expositionsmodell zeigte das Alter als Kovariable keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin oder seinem Hauptmetaboliten.
Dapagliflozin
Bei Personen bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten, um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten >70 Jahre zu ziehen.
Geschlecht
Saxagliptin
Zwischen Männern und Frauen wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Saxagliptin beobachtet. Die Expositionswerte für den Hauptmetaboliten lagen bei Frauen etwa 25 % höher als bei Männern; allerdings ist es unwahrscheinlich, dass dieser Unterschied eine klinische Relevanz besitzt. Das Geschlecht zeigte als Kovariable in einem Expositionsmodell keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten.
Dapagliflozin
Die mittlere AUCss von Dapagliflozin bei Frauen (n=619) wurde in einem populationspharmakokinetischen Modell mit Daten aus Studien an gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes um etwa 22 % höher geschätzt als bei Männern (n=634; 90%-KI: 117, 124 %).
Ethnische Zugehörigkeit
Saxagliptin
In einem Expositionsmodell wurde die Pharmakokinetik von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten bei 309 kaukasischen Probanden und einer aus sechs ethnischen Herkünften zusammengesetzten Gruppe von 105 nicht-kaukasischen Probanden verglichen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten zwischen diesen beiden Populationen festgestellt.
Dapagliflozin
Zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemische Exposition.
Körpergewicht
Saxagliptin
Es wird keine Dosisanpassung aufgrund des Body-Mass-Index (BMI) empfohlen. In einem Expositionsmodell zeigte der BMI als Kovariable keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin oder dessen Hauptmetaboliten.
Dapagliflozin
Die Dapagliflozin-Exposition nimmt mit steigendem Gewicht ab. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.