Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität oder Kanzerogenität ergab sich aus den präklinischen Studien zu Saxagliptin bzw. Dapagliflozin kein relevantes Sicherheitsrisiko für den Menschen. Eine mit humanen Äquivalenzdosen entsprechend dem 4.5- bzw. 0.45-Fachen der jeweiligen Tagesmaximaldosis durchgeführte Studie zur Toxizität der kombinierten Gabe von Saxagliptin und Dapagliflozin hat bei der Ratte keine klinisch relevanten, zusätzlichen Sicherheitsrisiken aufgezeigt.
Saxagliptin
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In präklinischen Studien an Ratten wurden Wirkungen von Saxagliptin nur bei Arzneimittelexpositionen beobachtet, die deutlich über der empfohlenen Humandosis lagen. Deshalb sind diese Wirkungen bei normaler Anwendung des Arzneimittels beim Menschen kaum zu erwarten.
Saxagliptin induzierte in einer 3-Monatsstudie bei Affen Hautveränderungen an den Extremitäten (Abschuppung und/oder Ulzerationen an Schwanz, Fingern, Skrotum und/oder Nase). Die Hautläsionen waren unter Dosis von 3 mg/kg/Tag (entspricht der ≥7fachen Humanexposition nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg täglich) reversibel. Sie erwiesen sich jedoch in anderen Studien bei höheren Expositionen als irreversibel und nekrotisierend. Bei Expositionen, die der Humanexposition entsprachen (1- bis 3fache Humanexposition nach Anwendung von 5 mg/Tag), wurden bei Affen keine Hautveränderungen beobachtet. Bei Hunden waren nach Dosen von 5 mg/kg/Tag Läsionen an den Fussballen festzustellen.
Bei Hunden unter der 4-fachen Humanexposition (und ähnlicher Humanexposition gegenüber dem Metaboliten) wurden keine Läsionen verzeichnet. In klinischen Studien mit Saxagliptin beim Menschen fanden sich keine klinischen Korrelate zu diesen Hautläsionen.
Die Ergebnisse der präklinischen Studien lassen vermuten, dass Saxagliptin nach dermaler Anwendung ein kontaktallergisches Potential aufweist.
Mutagenität und Karzinogenität
In präklinischen Sicherheitsstudien war Saxagliptin weder genotoxisch noch mutagen. Nach oraler Applikation bei Mäusen und Ratten über zwei Jahre war Saxagliptin auch unter den höchsten beurteilten Dosen nicht kanzerogen. Die höchste verabreichte Dosis betrug für Mäuse 600 mg/kg/Tag, für männliche Ratten 150 mg/kg/Tag bzw. für weibliche Ratten 300 mg/kg/Tag. Das entspricht der 370fachen [männliche Ratte] bzw. 2300-fachen [weibliche Ratte] Humanexposition.
Reproduktionstoxizität
Nach oraler Applikation von Saxagliptin 200 mg/kg/Tag (männliche Ratten) oder 125 mg/kg/Tag (weibliche Ratten) vor oder während der Paarung wurden keine negativen Wirkungen auf die Fertilität der männlichen bzw. weiblichen Tiere festgestellt. Diese Dosen entsprechen einer Exposition in Höhe des 630-Fachen (männliche Tiere) bzw. des 805-Fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition auf Grundlage der für Erwachsene empfohlenen Dosis von 5 mg/Tag.
Saxagliptin hat sich in keiner der bei Ratten oder Kaninchen verabreichten Dosen als teratogen erwiesen. Hochdosiertes Saxagliptin verursachte bei Ratten eine leichte und reversible Entwicklungsverzögerung bei der fötalen Ossifikation des Beckens (unter Dosen von ≥240 mg/kg/Tag, was der ≥1'560fachen Humanexposition unter einer Dosis von 5 mg/Tag entspricht). Bei Kaninchen wurden bei Applikation einer maternaltoxischen Dosis von Saxagliptin (200 mg/kg/Tag, entsprechend dem 1420-Fachen der Humanexposition) leichte Skelettveränderungen beobachtet. Bei den Nachkommen von Ratten, die orale Dosen von 250 mg/kg/Tag erhalten hatten, wurde ein vermindertes Körpergewicht festgestellt. Der «no observed effect level» betrug 100 mg/kg/Tag (entsprechend der 488fachen Humanexposition). Saxagliptin wird in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden.
Dapagliflozin
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Mutagenität und Karzinogenität
In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen Tumore.
Dapagliflozin war in Ames-Mutagenitätstests negativ und war in einer Reihe von in vitro Klastogenitätstests positiv in der Gegenwart von S9 Aktivierung und bei Konzentrationen ≥100 µg/ml. Dapagliflozin war bezüglich Klastogenität negativ in einer Reihe von in vivo Studien, in welchen die Reparatur des Mikronukleus oder der DNA bei Ratten bei Expositionen in Höhe des >2100-Fachen der klinischen Dosis evaluiert wurde.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Die direkte Gabe von Dapagliflozin an nicht mehr gesäugte Jungratten und die indirekte Exposition am Ende der Trächtigkeit (Zeitspannen entsprechend dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester in Bezug auf die menschliche renale Reifung) und Stillzeit sind jeweils mit einer erhöhten Inzidenz und/oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli bei den Nachkommen verbunden.
Diese Expositionsphasen fallen in das kritische Fenster der renalen Reifung bei Ratten. Da die funktionelle Reifung der Nieren beim Menschen auch noch während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, könnten die bei juvenilen Ratten verzeichneten, Dapagliflozin-assoziierten renalen pelvischen und tubulären Dilatationen ein mögliches Risiko für die Reifung der Nieren beim Menschen während der ersten 2 Lebensjahre darstellen. Darüber hinaus spricht die bei abgesetzten juvenilen Ratten nach Exposition während der Laktationsphase beobachtete verminderte Zunahme des Körpergewichts dafür, dass Dapagliflozin in den ersten 2 Lebensjahren nicht angewendet werden darf.
In einer Toxizitätsstudie, bei der junge Ratten postnatal von Tag 21 bis Tag 90 direkt eine Dapagliflozin-Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli über alle Dosisbereiche hinweg berichtet; die Welpen-Expositionen bei der niedrigsten getesteten Dosis entsprachen dem ≥15-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen. Diese Befunde waren verbunden mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und einer makroskopischen Nierenvergrösserung, die über alle Dosen hinweg beobachtet wurden. Die bei Jungtieren beobachteten Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb der etwa 1monatigen Genesungsperiode nicht vollständig reversibel.
In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt behandelt, und die Welpen der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. Die Exposition der Welpen mit Dapagliflozin/seinen Metaboliten über die Muttermilch wurde nachgewiesen. Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1'415- bzw. 137-fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Zusätzliche Entwicklungstoxizität der Welpen beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Tag (in Verbindung mit Welpen-Expositionen entsprechend dem 29-fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Maternale Toxizität (beschränkt auf eine vorübergehende Reduktion des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme) war nur bei der getesteten Höchstdosis evident. Die niedrigste getestete Dosis wurde als no observed adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungstoxizität bestimmt und entsprach einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition (in etwa dem 19-fachen der Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis).
In zusätzlichen embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Dapagliflozin in Intervallen gegeben, die mit den Hauptperioden der Organogenese bei den jeweiligen Spezies zusammenfielen. Bis zur getesteten Höchstdosis (entsprechend einem Vielfachen der systemischen Exposition (1'191-fach) der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis wurden am Kaninchen weder maternale noch Entwicklungstoxizität beobachtet. Bei Ratten waren Expositionen bis zum 1'441-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis weder embryoletal noch teratogen.
Fertilität
Die Wirkung von Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität.