Unerwünschte Wirkungen

Die Bioäquivalenz zwischen der fixen Kombination (Qtern) von Saxagliptin/Dapagliflozin mit der gleichzeitigen separaten Verabreichung von Saxagliptin und Dapagliflozin wurde nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Behandlungsstudien wurden 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin als separate Tabletten verabreicht.
Die Analyse der Sicherheit wurde mit gepoolten Daten aus 3 Studien mit insgesamt 1'169 Erwachsenen durchgeführt. Die Behandlungen umfassten: Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin (492 Patienten); Saxagliptin plus Metformin (336 Patienten) und Dapagliflozin plus Metformin (341 Patienten). Die Exposition gegenüber Saxagliptin 5 mg plus Dapagliflozin 10 mg plus Metformin betrug im Median 51 Wochen.
In weiteren klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit einer Dauer von bis zu 52 Wochen wurde die Kombination von Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg plus Metformin mit folgenden Verum-/Placebo-Vergleichstherapien verglichen: Basalinsulin, Sitagliptin, 1-6 mg Glimepirid (ein Sulfonylharnstoff). Dabei erhielten die Patienten aller Vergleichsarme ≥1'500 mg Metformin als Hintergrundtherapie. Die Sicherheitsergebnisse dieser Studien belegen weiterhin, dass die Kombination von Saxagliptin und Dapagliflozin plus Metformin gut verträglich ist. Zudem stehen diese Resultate im Einklang mit den bekannten Sicherheitsprofilen der Kombination von Saxagliptin 5 mg und Dapagliflozin 10 mg plus Metformin sowie der Monokomponenten der Kombination, welche in den drei bereits zuvor ausgewerteten Studien erhoben worden waren.
Sicherheitsprofil von Saxagliptin/Dapagliflozin
Das Sicherheitsprofil bei kombinierter Anwendung von Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin war vergleichbar mit den Nebenwirkungen, die bei den jeweiligen Monokomponenten festgestellt wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Harnwegsinfektionen (5.7 %), Nasopharyngitis (4.3 %), und Kopfschmerzen (4.3 %).
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit, Systemorganklassen (system organ class, SOC) und MedDRA Begriffen klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bist <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege1
HäufigA: Harnwegsinfektionen2, Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs3, GastroenteritisD
Erkrankungen des Immunsystems
GelegentlichB: ÜberempfindlichkeitsreaktionenC
Selten: Anaphylaktische Reaktionen inkl. Anaphylaktischer SchockC
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: HypoglykämieD (bei Anwendung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin)
HäufigA: Dyslipidämie4
GelegentlichB: Durst, Volumenmangel5
Selten: Diabetische KetoazidoseC
Erkrankungen des Nervensystems
HäufigA: Kopfschmerzen, Schwindel
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
HäufigA: AbdominalschmerzenC, DyspepsieD, GastritisD, ÜbelkeitC, Durchfall, ErbrechenD
GelegentlichB: Obstipation, PankreatitisC
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ausschlag6
GelegentlichB: Hyperhidrose, DermatitisC, PruritusC, UrtikariaC
Selten: AngioödemC
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
HäufigA: Arthralgie, Rückenschmerzen, MyalgieD
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
HäufigA: Dysurie, PolyurieD,7
GelegentlichB: Nykturie, NierenfunktionsstörungF
Sehr selten: Tubulointerstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
GelegentlichB: Erektile Dysunktion, vulvovaginaler Pruritus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
HäufigA: MüdigkeitD, periphere ÖdemeD
Untersuchungen
HäufigA: Hämatokrit erhöhtE
GelegentlichB: Kreatinin im Blut erhöhtF, Blutharnstoff erhöht
A Nebenwirkungen, die bei ≥2 % der mit der Kombination aus Saxagliptin + Dapagliflozin behandelten Patienten in der Analyse der gepoolten Daten berichtet wurden, bzw. falls diese mit < 2 % angegeben wurden, beruhen sie auf den Daten für die jeweiligen Monokomponenten.
B Die Häufigkeitsangaben für alle gelegentlichen Nebenwirkungen beruhen auf den Daten für die jeweiligen Monokomponenten.
C Die Häufigkeit basiert auf der jährlichen Rate in einer grossen CV-Outcome Studie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.
D Die Nebenwirkungen wurden für eine der Monokomponenten bei ≥2 % der Patienten berichtet und ≥1 % häufiger als unter Placebo, aber nicht in der Analyse der gepoolten Daten.
E Hämatokrit-Werte > 55 % wurden bei 1.3 % der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten berichtet versus 0.4 % bei Patienten, die Placebo erhielten.
F Für Ereignisse im Dapagliflozin-Studienprogramm, siehe bitte entsprechende Abschnitte unten.
1 Infektionen der oberen Atemwege schliessen die folgenden Standardbegriffe ein: Nasopharyngitis, Influenza, Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, bakterielle Pharyngitis, Tonsillitis, akute Tonsillitis, Laryngitis, virale Pharyngitis und Virusinfektion der oberen Atemwege.
2 Harnwegsinfektionen schliessen die folgenden Standardbegriffe ein: Harnwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen mit Escherichia coli, Pyelonephritis und Prostatitis.
3 Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen die folgenden Standardbegriffe ein: vulvovaginale Pilzinfektion, Balanoposthitis, genitale Pilzinfektion, vaginale Infektion und Vulvovaginitis.
4 Dyslipidämie schliesst die folgenden Standardbegriffe ein: Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie und Hypertriglyceridämie.
5 Volumenmangel schliesst z.B. die folgenden vordefinierten Standardbegriffe ein: Dehydrierung, Hypovolämie, Hypotonie.
6 Ausschlag wurde nach Markteinführung von Dapagliflozin und Saxagliptin gemeldet. Die bevorzugten Ausdrücke, welche in der Reihenfolge der Häufigkeit in klinischen Studien zu Dapagliflozin aufgelistet wurden sind wie folgt: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
7 Polyurie schliesst die folgenden gemeldeten Standardbegriffe ein: Polyurie und Pollakisurie.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Unerwünschte Reaktionen, die im Rahmen der Anwendung von Qtern nach der Markteinführung beobachtet worden sind (Häufigkeit abgeschätzt basierend auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen):
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten: Fournier's Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufigkeit unbekannt: Auftreten von bullösem Pemphigoid
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufigkeit unbekannt: Rhabdomyolyse
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Cholelithiasis und Cholezystitis
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Diabetische Ketoazidose (DKA)
In einer grossen kardiovaskulären Ergebnisstudie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei der 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, mit einer mittleren Expositionszeit von 48 Monaten, erhielten, wurden Ereignisse von DKA bei 27 Patienten in der Dapagliflozin 10 mg-Gruppe und 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse traten gleichmässig über den Untersuchungszeitraum verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignissen in der Dapagliflozin-Gruppe hatten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses eine begleitende Insulinbehandlung. Die präzipitierenden Faktoren für DKA waren wie erwartet bei einer Typ-2-Diabetes-Mellitus-Population (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hypoglykämie
In der Analyse der gepoolten Daten war die Häufigkeit von Hypoglykämie (alle berichteten Ereignisse einschliesslich derer mit einem im Zentrallabor gemessenen Nüchternglucose-Wert im Plasma ≤3.9 mmol/l [70 mg/dl]) 2.0 % in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 0.6 % in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 2.3 % in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Es wurden keine schwerwiegenden Hypoglykämie-Ereignisse (definiert als symptomatische Unterzuckerung mit einem Blutglucose-Wert < 3.0 mmol/l [54 mg/dl], wobei der Patient auf Fremdhilfe angewiesen ist) berichtet und kein Patient brach die Studienbehandlung aufgrund einer Hypoglykämie ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Unter der Kombinationstherapie plus Metformin waren die Hypoglykämie-Inzidenzraten im Vergleich zu Insulin oder Sulfonylharnstoffen tiefer (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). In einer 24-wöchigen Studie betrug die Hypoglykämie-Gesamtinzidenzrate unter der Kombinationstherapie plus Metformin 12.7 % versus 33.1 % unter Insulin plus Metformin ohne Sulfonylharnstoff. In zwei 52-wöchigen Studien, in welchen die Kombinationstherapie plus Metformin mit Glimepirid (Sulfonylharnstoff) verglichen wurde, fanden sich folgende Hypoglykämie-Gesamtinzidenzraten: In der ersten Studie: 4.2 % unter der Kombinationstherapie plus Metformin versus 27.9 % unter Glimepirid plus Metformin und 2.9 % unter Dapagliflozin plus Metformin; in der zweiten Studie: 18.5 % unter der Kombinationstherapie plus Metformin versus 43.1 % unter Glimepirid plus Metformin.
In den Studien zur Kombinationstherapie plus Metformin wurden keine schweren Hypoglykämien berichtet, und kein Studienteilnehmer brach die Studienbehandlung wegen Hypoglykämie ab.
Verminderte Nierenfunktion
In der Analyse der gepoolten Daten betrug die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit verminderter Nierenfunktion 2.0 % bei Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 1.8 % bei Patienten in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 0.6 % bei Patienten in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Patienten mit unerwünschten Ereignissen von beeinträchtigter Nierenfunktion hatten zu Beginn niedrigere mittlere eGFR Werte: 61.8 ml/min/1.73 m2 im Vergleich zu 93.6 ml/min/1.73 m2 in der Gesamtstudienpopulation.
Die meisten Ereignisse wurden als nicht schwerwiegend bewertet, waren von leichter bis moderater Intensität und bildeten sich zurück. Die Veränderung der mittleren eGFR gegenüber dem Ausgangswert betrug in Woche 24: -1.17 ml/min/1.73 m2 in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, -0.46 ml/min/1.73 m2 in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 0.81 ml/min/1.73 m2 in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe.
Harnwegsinfektionen
In der Analyse der gepoolten Daten waren die Häufigkeiten von Harnwegsinfektionen (HI) in den 3 Behandlungsgruppen wie folgt: 5.7 % in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 7.4 % in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 5.6 % in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Ein Patient in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe hatte eine Pyelonephritis und er brach deswegen die Behandlung ab. Die Mehrzahl der durch eine Harnwegsinfektion bedingten unerwünschten Ereignisse trat bei Frauen auf (81 % der Patienten mit HI), war von leichter oder mässiger Intensität, trat einmalig auf und die meisten Patienten setzten die Therapie fort.
Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs
Unerwünschte Ereignisse einer Genitalinfektion wurden bei 3.0 % der Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe berichtet, bei 0.9 % der Patienten in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und bei 5.9 % der Patienten in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Die Mehrzahl der durch eine Genitalinfektion bedingten unerwünschten Ereignisse wurde bei Frauen berichtet (84 % der Patienten mit einer Genitalinfektion), war von leichter oder mässiger Intensität, trat einmalig auf und die meisten Patienten setzten die Therapie fort.
Laborwerte
Lipide
Daten aus den Behandlungsarmen mit Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin in drei Phase-3-Studien zeigten Tendenzen zu einer mittleren prozentualen Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert (auf das nächste Zehntel gerundet) bei Gesamtcholesterin (Total C) (zwischen 0.4 % und 3.8 %), LDL-C (zwischen 2.1 % und 6.9 %) und HDL-C (zwischen 2.3 % und 5.2 %), einhergehend mit einer mittleren prozentualen Verringerung gegenüber dem Ausgangswert bei den Triglyceriden (zwischen -3.0 % und -10.8 %).
Abnahme der Lymphozytenzahl
Saxagliptin
In einem Pool aus 5 Placebo-kontrollierten Studien wurde gegenüber Placebo eine leichte Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet, ca. 100 Zellen/µl. Die mittlere absolute Lymphozytenzahl blieb bei einer täglichen Dosierung von 5 mg über einen Zeitraum von 102 Wochen stabil. Dieser Rückgang in der mittleren absoluten Lymphozytenzahl wurde nicht mit klinisch relevanten unerwünschten Ereignissen in Zusammenhang gebracht.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
Von den 1'169 Patienten, die in den 3 klinischen Studien behandelt wurden, waren 1'007 Patienten (86.1 %) im Alter von < 65 Jahren, 162 Patienten (13.9 %) waren ≥65 Jahre alt und 9 Patienten (0.8 %) waren ≥75 Jahre alt. Im Allgemeinen ähnelten die am häufigsten vorkommenden unerwünschten Ereignisse, die für Patienten ≥65 Jahre berichtet wurden, denen der Patienten < 65 Jahre. Die therapeutische Erfahrung ist begrenzt bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und sehr begrenzt bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.