Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N05AX13
Trevicta enthält ein razemisches Gemisch aus (+)- und (-)-Paliperidon.
Wirkungsmechanismus
Paliperidonpalmitat, der Wirkstoff in Trevicta, ist eine psychotrope Substanz, die der chemischen Klasse der Benzisoxazolderivative zugeordnet wird (atypisches neuroleptisches Antipsychotikum). Trevicta enthält ein racemisches Gemisch von (+)- und (-)-Paliperidon.
Paliperidonpalmitat wird zu Paliperidon hydrolysiert (siehe «Präklinische Daten»). Paliperidon ist ein zentral wirkender aktiver Dopamin-D2-Antagonist mit überwiegend serotonerger 5-HT2A-antagonistischer Aktivität. Darüber hinaus wirkt Paliperidon auch als Antagonist an α1- und α2-adrenergen Rezeptoren und an H1-histaminergen Rezeptoren. Es hat keine Affinität für cholinerge muskarinische oder β1- und β2-adrenerge Rezeptoren. Die pharmakologische Wirkung der (+)– und (-)-Enantiomere von Paliperidon ist qualitativ und quantitativ ähnlich.
Wie bei anderen Substanzen mit Wirksamkeit bei Schizophrenie ist auch der Wirkmechanismus von Paliperidon nicht bekannt. Es wurden die Vermutung geäussert, dass die therapeutische Aktivität von Paliperidon bei Schizophrenie auf einem Dopamin-Typ-2(D2)- und einem Serotonin-Typ-2(5HT2A)-Rezeptorantagonismus beruht. Einige der sonstigen Wirkungen von Paliperidon lassen sich möglicherweise durch einen Antagonismus an anderen Rezeptoren als D2 und 5HT2A erklären.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Trevicta in der Behandlung von Schizophrenie wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Langzeitstudie zur Rezidivprävention bzw. mit randomisiertem Entzug und in einer doppelblinden Langzeitstudie der Nichtunterlegenheit mit aktiver Kontrolle bei Patienten untersucht, die mindestens 4 Monate lang adäquat mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat eingestellt worden waren.
Studie zur Rezidivprävention bzw. mit randomisiertem Entzug
In der randomisierten Langzeit-Entzugsstudie wurden 506 erwachsene Patienten, welche die DSM IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, in die offene Übergangsphase aufgenommen und 17 Wochen lang mit flexiblen Dosen von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat in den Delta- oder Gluteusmuskel (50–150 mg) behandelt (in Woche 5 und 9 wurden Dosisanpassungen durchgeführt). Insgesamt 379 Patienten erhielten dann in der offenen Stabilisierungsphase eine Einzeldosis von Trevicta entweder in den Delta- oder in den Gluteusmuskel (die Dosis entsprach dem 3,5-Fachen der letzten Dosis von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat). Patienten, die am Ende der 12-wöchigen Stabilisierungsphase als klinisch stabil erachtet wurden, wurden dann im Verhältnis 1:1 randomisiert, um in einer doppelblinden Phase unterschiedlicher Dauer Trevicta oder Placebo zu erhalten (die Trevicta-Dosis entsprach der letzten, in der Stabilisierungsphase verabreichten Dosis; diese Dosis wurde während der gesamten doppelblinden Phase beibehalten). In dieser Phase wurden 305 Patienten mit stabiler Symptomatik randomisiert, um die Behandlung mit Trevicta (n = 160) oder Placebo (n = 145) bis zum Eintreten eines Rezidivs, dem vorzeitigen Ausscheiden aus der Studie oder bis zum Studienende fortzusetzen. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die Dauer des Zeitraums bis zum ersten Rezidiv. Eine planmässige Zwischenanalyse, die durchgeführt wurde, nachdem 283 Patienten randomisiert und 42 Rezidivereignisse verzeichnet worden waren, zeigte einen statistisch signifikant längeren Zeitraum (p <0,001) bis zum Eintreten eines Rezidivs bei Patienten unter Behandlung mit Trevicta im Vergleich zum Placebo. Bei 23% der Patienten in der Placebogruppe und bei 7,4% der Patienten in der Trevicta-Gruppe trat ein Rezidivereignis ein. Die Studie wurde auf der Grundlage dieser Wirksamkeitsergebnisse abgebrochen. Das Hazard-Ratio betrug 3,45 (95%-KI: 1,73; 6,88), d.h. es wurde eine Senkung des Rezidivrisikos mit Trevicta um 71% im Vergleich zu Placebo erzielt. In Abbildung 1 ist ein Kaplan-Meier-Plot des Zeitraums bis zum Eintreten eines Rezidivs nach Behandlungsgruppe dargestellt. Ausserdem ist der Zeitraum bis zum Eintreten eines Rezidivs in der Placebogruppe dargestellt (Median 274 Tage), der signifikant kürzer war als in der Trevicta-Gruppe (aufgrund des geringen prozentualen Anteils der Patienten mit Rezidiv [7,4%] war hier keine Schätzung des Medians möglich).
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Plot des Zeitraums bis zum Eintreten eines Rezidivs – Zwischenanalyse

Nichtunterlegenheitsstudie
In der Nichtunterlegenheitsstudie wurden 1429 Patienten mit akuter Krankheit (mittlerer PANSS-Gesamtscore zum Baseline-Zeitpunkt: 85,7) in die offene Phase aufgenommen und 17 Wochen lang mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat behandelt. Die Dosis konnte bei den Injektionen in Woche 5 und 9 angepasst werden (d.h. 50 mg, 75 mg, 100 mg oder 150 mg) und als Injektionsstelle kam der Delta- oder Gluteusmuskel in Frage. Von den Patienten, welche in Woche 14 und 17 die Randomisierungskriterien erfüllten, wurden 1016 im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder weiter monatliche Injektionen von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat zu erhalten oder auf Trevicta umgestellt zu werden, wobei in diesem Fall das 3,5-Fache der Dosis von Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat aus Woche 9 und 13 angewendet wurde. Die Behandlungsdauer betrug jeweils 48 Wochen. Die Patienten erhielten Trevicta einmal alle 3 Monate und in den anderen Monaten Placeboinjektionen, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.
Der primäre Endpunkt der Studie war der prozentuale Anteil der Patienten ohne Rezidiv am Ende der 48-wöchigen doppelblinden Phase ausgehend von dem Kaplan-Meier-Schätzwert nach 48 Wochen (Trevicta: 91,2%, Paliperidonpalmitat-Depotinjektion für 1 Monat: 90,0%). Die mittlere (SD) Expositionsdauer während der doppelblinden Phase betrug in der mit Trevicta behandelten Gruppe 295 (88) Tage und in der mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat behandelten Gruppe 287 (96) Tage. Aufgrund des geringen Anteils der Patienten mit Rezidiv war bei keiner der beiden Gruppen eine Einschätzung der medianen Dauer bis zum Eintreten eines Rezidivs möglich. Der Unterschied (95%-KI) zwischen den Behandlungsgruppen betrug 1,2% (-2,7%, 5,1%), sodass das festgelegte Nichtunterlegenheitskriterium basierend auf einem Grenzwert von -15% erfüllt war. Die Trevicta-Behandlung war daher gegenüber der Behandlung mit Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat nicht unterlegen. Die funktionsbezogenen Verbesserungen bei Messung auf der PSP-Skala (Skala zur Beurteilung der persönlichen und sozialen Funktion), die während der offenen Stabilisierungsphase festzustellen waren, blieben bei beiden Gruppen in der doppelblinden Phase erhalten.
Abbildung 2: Kaplan-Meier-Plot der Dauer bis zum Eintreten eines Rezidivs im Vergleich zwischen Trevicta und Paliperidonpalmitat als Depotinjektion für 1 Monat

Die Wirksamkeitsergebnisse waren bei allen Teilgruppen des Kollektivs (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) in beiden Studien einheitlich.