Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Wie bei anderen Arzneimitteln mit antagonistischer Wirkung auf Dopamin-D2-Rezeptoren wurden in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von intramuskulär injiziertem Paliperidonpalmitat und oral verabreichten Paliperidon erhöhte Prolaktinspiegel im Serum festgestellt.
In einer 7-wöchigen Studie zur Toxizität bei jungen Ratten mit oralen Paliperidondosen von 0,16, 0,63 und 2,5 mg/kg/Tag, wurden keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Geschlechtsreife und die Reproduktionsleistung beobachtet. Orale Dosen bis zu 2,5 mg/kg/Tag hatten keine Beeinträchtigung der neurologischen Verhaltensentwicklung bei männlichen und weiblichen Tieren zur Folge, bei weiblichen Ratten, denen 2,5 mg/kg/Tag verabreicht worden war, wurde jedoch ein Effekt auf Lernen und Gedächtnis festgestellt. Nach Absetzen der Behandlung war dieser Effekt nicht mehr vorhanden. Die Cmax- und AUC-basierte Sicherheitsspanne betrug bei männlichen Ratten unter 2,5 mg/kg/Tag das 9- bzw. 2-Fache und bei weiblichen Ratten unter 0,63 mg/kg/Tag das 2- bzw. 0,6-Fache im Vergleich zur empfohlenen Tageshöchstdosis von 12 mg beim Menschen.
In einer 40-wöchigen Studie bei Junghunden, denen orales Risperidon (das weitgehend zu Paliperidon abgebaut wird) in Dosen von 0,31, 1,25 und 5 mg/kg/Tag verabreicht wurde, ergab sich bei 0,31 und 1,25 mg/kg/Tag kein unerwünschter Einfluss auf die Geschlechtsreife. Bei Anwendung der Dosen 1,25 und 5 mg/kg/Tag wurden Einflüsse auf das Wachstum der Röhrenknochen festgestellt, die bei Anwendung der Dosis von 0,31 mg/kg/Tag nicht vorhanden waren.
Mutagenität
Im Rückmutationstest (Ames Test), im Mauslymphomtest oder im Rattenmikrokerntest ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Paliperidonpalmitat wies im Rückmutations- bzw. Ames Test oder im Mauslymphomtest keine genotoxischen Eigenschaften auf.
Karzinogenität
Das kanzerogene Potential von intramuskulär injiziertem Paliperidonpalmitat wurde an Ratten untersucht. Es wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Brustdrüsenadenokarzinomen bei weiblichen Ratten bei 10, 30 und 60 mg/kg/Monat beobachtet. Männliche Ratten zeigten eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Brustdrüsenadenomen und -karzinomen bei 30 und 60 mg/kg/Monat. Dies entspricht Expositionen in Höhe des 0,6- bzw. 1,2-Fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Tageshöchstdosis von 525 mg.
Das karzinogene Potential von oralem Paliperidon, einem aktiven Metaboliten von Risperidon, wurde ausgehend von Studien mit Risperidon bei Mäusen und Ratten bewertet. Risperidon wurde in Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag 18 Monate lang an Mäuse und 25 Monate lang an Ratten verabreicht. Es wurden statistisch signifikante Erhöhungen der Häufigkeit von Hypophysenadenomen, endokrinen Pankreasadenomen und Brustdrüsenadenokarzinomen beobachtet. Ein Anstieg der Häufigkeit von Tumoren in der Brustdrüse, der Hypophyse und im endokrinen Pankreas wurde bei Nagern auch nach chronischer Gabe anderer Antipsychotika festgestellt und ist vermutlich auf den verlängerten Dopamin-D2-Antagonismus zurückzuführen. Die Relevanz dieser Tumornachweise bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Embryo-fetale Entwicklung
Studien zur embryo-fetalen Entwicklung zeigten nach oraler Verabreichung von bis zu 10 mg/kg/Tag Paliperidon bei Ratten und von bis zu 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine teratogene Wirkung. Die Zahl überlebender Kaninchen-Feten war bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag reduziert, welche auch Maternaltoxizität aufwies. Nach intramuskulärer Verabreichung von Paliperidonpalmitat bei trächtigen Ratten wurde bis zur höchsten Dosis (160 mg/kg), welche dem 2,2-fachen des Expositionsniveaus beim Menschen bei der empfohlenen Maximaldosis von 525 mg entspricht, keine Embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet.
Fertilität
Wenngleich die Gabe von oralem Paliperidon zu Prolaktin- und ZNS-vermittelten Einflüssen führte, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zu beobachten. Unter maternal toxischen Dosierungen von 2,5 mg/kg/Tag war die Anzahl lebender Embryonen vermindert. Bei Hunden wurde für orales Risperidon nach Gabe von Dosen, die äquivalent zur empfohlenen Maximaldosis von Risperidon beim Menschen waren, eine verminderte Motilität der Spermien und des Testosteron-Plasmaspiegels beschrieben. Bei weiblichen (aber nicht bei männlichen) Ratten kam es unter Risperidon zu einer Beeinträchtigung des Paarungsverhaltens, während Wirkungen auf die Fertilität nicht festgestellt wurden.