Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AC01
Wirkungsmechanismus
Daclizumab beta ist ein humanisierter Antikörper, der an CD25 (IL-2Rα) bindet und die IL-2-Bindung an CD25 verhindert. Daclizumab beta moduliert die IL-2-Signalkaskade durch Blockade der CD25-abhängingen, hochaffinen IL-2-Rezeptorsignalkaskade, was zu höherer Verfügbarkeit von IL-2 für die Signalleitung via mittelmässig affine IL-2-Rezeptoren führt.
Die Haupteffekte dieser IL-2 Signal-Modulierung, welche potentiell mit der therapeutischen Wirkung von Daclizumab beta gegen MS zusammenhängen, sind unter anderem:
·Selektiver Antagonismus der Immunantwort aktivierter T-Zellen,
·Expansion der immunoregulatorischen CD56bright NK Zellen, welche nachweislich aktivierte T-Zellen selektiv reduzieren,
Es wird angenommen, dass diese immunmodulierenden Wirkungen von Daclizumab beta zusammen eine Abnahme der ZNS Pathologie bei MS bewirken und so das Auftreten von Schüben und das Fortschreiten der Behinderung reduzieren.
Pharmakodynamik
In klinischen Studien entsprachen die pharmakodynamischen Wirkungen von 150 mg Zinbryta alle vier Wochen subkutan verabreicht einer Modulation des IL-2-Signalwegs, wie durch die schnelle und anhaltende gezielte Sättigung der CD25-Rezeptoren auf zirkulierenden T-Zellen und einen anhaltenden etwa zweifachen Anstieg der IL-2-Konzentration im Serum nachgewiesen wurde. Darüber hinaus wurden innerhalb von zwei Wochen nach der ersten Dosis ein Anstieg der CD56bright NK-Zellen und eine Abnahme der regulatorischen T-Zellen (definiert als CD4+CD127lowFoxP3+ T-Zellen) beobachtet. Während der Behandlungsphase mit Zinbryta, nahmen die CD56bright NK-Zellen anhaltend über das fünffache über dem Ausgangswert zu und die regulatorischen T-Zellen ungefähr um 60% ab, wobei eine Rückkehr zu den Ausgangsniveaus ca. 20-24 Wochen nach der letzten Dosis beobachtet wurde.
Während der Zinbryta-Behandlung blieb die durchschnittliche Zellzahl für die immunologischen Haupt-Untergruppen (T-, B- und NK-Zellen) im normalen Bereich. Die Gesamtzahl der Lymphozyten, T- und B-Zellen nahm während des ersten Behandlungsjahres im Durchschnitt ≤10% von der Baseline ab. Die Gesamtzahl der Lymphozyten erreichte ca. 8-12 Wochen nach der letzten Zinbryta-Dosis (150 mg) wieder Baseline-Niveau. Gesamt-Lymphozytenzahlen <0.8× 109 Zellen/l (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) Grad 2; in mindestens einer Messung) traten in der SELECT-Studie/Studie 1 bei 4% der Plabebo-behandelten Patienten und 5% der Zinbryta-behandelten Patienten auf. In der DECIDE Studie/Studie 2 betrug der Wert 9% für die Interferon beta-1a i.m.-Gruppe und 8% für die Zinbryta-Gruppe. Die Gesamtzahl der NK-Zellen nahm aufgrund der Veränderung bei den CD56bright NK-Zellen um ein ungefähr 1.5-faches zu.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zinbryta bei schubförmiger Multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) wurde in zwei Studien (SELECT und DECIDE) untersucht. Die SELECT-Studie war eine doppelblinde, randomisierte und Placebo-kontrollierte Studie mit entweder Zinbryta 150 mg (n=208) oder 300 mg (n=209) gegenüber Placebo (n=204) alle 4 Wochen während 52 Wochen. Die DECIDE-Studie war eine doppelblinde, randomisierte Studie mit aktiver Kontrolle in der Parallelgruppe mit Zinbryta 150 mg alle 4 Wochen (n=919) gegenüber Interferon beta-1a 30 mcg i.m. wöchentlich (n=922) während mindestens 2 bis höchstens 3 Jahre (96-144 Wochen). Die Studiendesigns und Baseline-Charakteristika sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Studiendesign und Baseline-Charakteristika für die Studien SELECT und DECIDE

Resultate der SELECT-Studie sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Behandlung mit Zinbryta 150 mg alle 4 Wochen senkte die jährliche Schubrate (annualised relapse rate, ARR) und das Schubrisiko gegenüber Placebo statistisch signifikant. Des Weiteren zeigten Zinbryta-behandelte Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos für eine nach 24 Wochen bestätigte Behinderungsprogression. Die 300 mg-Dosis erbrachte gegenüber der 150 mg-Dosis keinen zusätzlichen Nutzen.
Tabelle 3: SELECT Studie: Klinische und MRI-Ergebnisse (nach 52 Wochen)

* Relative Reduktion des Schubrisikos
# MRI-Analysen umfassen alle auswertbaren Datensätze für jeden Endpunkt; T1 Gd-aufnehmende: MRI intensive Population
Tabelle 4 und Abbildungen 1-2 zeigen die Ergebnisse der DECIDE-Studie. Zinbryta reduzierte verglichen mit Interferon beta-1a i.m. behandelten Patienten statistisch signifikant die ARR- und das Schubrisiko. Des Weiteren wiesen Zinbryta-behandelte Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos einer nach 24 Wochen bestätigten Behinderungsprogression im Vergleich zu Interferon beta-1a i.m. behandelten Patienten auf. In Woche 96 zeigte Zinbryta eine statistisch signifikante Reduktion der Anzahl neuer oder sich neu vergrössernder T2- hyperintenser Läsionen, der Anzahl neuer T1 Gd-aufnehmender Läsionen und der Anzahl neuer hypointenser T1-Läsionen. Des Weiteren verminderte Zinbryta eine klinisch bedeutende Verschlechterung der vom Patienten empfundenen physischen Krankheitsauswirkung der MS (≥7.5 Punkte Verschlechterung ab Baseline bis Woche 96 im MSIS-29-Score) im Vergleich zu Interferon beta-1a (intramuskulär).
Tabelle 4: Klinische und MRI-Ergebnisse der DECIDE Studie (96 bis 144 Wochen)
(Werte beziehen sich auf Ergebnisse nach 96 Wochen, solange nicht anders angegeben.)

* Raten und Risiko-Reduktionen/Endpunkte wurden für die Behandlungsdauer von bis zu 144 Wochen berechnet.
# Relative Reduktion des Schubrisikos.
Δ MRI–Analysen umfassen alle auswertbaren Datensätze für jeden MRI Endpunkt.
Subgruppenanalysen in den SELECT (Studie 1) und DECIDE (Studie 2) Studien zeigten eine konsistente Wirkung von Zinbryta gegenüber Placebo und Interferon beta-1a (intramuskulär) in allen demographisch und durch MS-Eigenschaften definierten Subgruppen. In der Subgruppenanalyse der DECIDE Studie wurde gegenüber Interferon beta-1a (intramuskulär) eine statistisch signifikante Reduktion von ARR und der Anzahl neuer oder sich neu vergrössernder T2-hyperintenser Läsionen in allen Subgruppen (Geschlecht, Alter, vorherige krankheitsmodifizierende MS- Therapie und Niveau Ausmass der Krankheitsaktivität) beobachtet. In der DECIDE-Studie wurden zwischen den nach Gewichtsquartilen eingeteilten MS-Patienten-Subgruppen keine bedeutenden Unterschiede bezüglich klinischer Wirksamkeit und Sicherheit beobachtet.
Abb. 1: DECIDE-Studie (Studie 2): Anteil schubfreier Patienten

Abb. 2: DECIDE-Studie (Studie 2): Prozentanteil Patienten mit nach 24 Wochen bestätigter Behinderungsprogression