Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Daclizumab beta war bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Multipler Sklerose (MS) ähnlich.
Absorption
Nach s.c.-Verabreichung erreicht Daclizumab beta die maximale Serumkonzentration (Tmax) im Median nach 5-7 Tagen. Basierend auf einer studienübergreifenden Populations-Pharmakokinetik-Analyse von s.c.- und i.v.-Dosierungen lag die absolute Bioverfügbarkeit von 150 mg Daclizumab beta s.c. bei 88%.
Distribution
Nach der Verabreichung von Daclizumab beta 150 mg s.c. alle 4 Wochen wurde die Steady-State Serumkonzentration nach der 4. Dosis erreicht. Daclizumab beta erreichte einen 2.5-fach höheren Spiegel verglichen mit einmaliger Gabe. Im Steady State betrugen die durchschnittliche maximale Serumkonzentration (Cmax) ungefähr 30 mcg/ml, die minimale Serumkonzentration (Cmin) 15 mcg/ml und die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve während des Dosisintervalls (AUCtau) 640 Tage*mcg/ml. Die Variabilität zwischen Individuen (CV) lag bei ungefähr 40%.
Basierend auf einer studienübergreifenden Populations-Pharmakokinetik-Analyse liegt das Verteilvolumen von Daclizumab beta in einem Patienten mit Körpergewicht von 68 kg (ungefährer Median der ausgewerteten Patienten) bei Steady State bei 6.34 l. Dieses kleine Verteilvolumen legt nahe, dass sich Daclizumab beta hauptsächlich in den Gefässen und interstitiellen Räumen verteilt.
Metabolismus
Der genaue metabolische Abbauweg für Daclizumab beta wurde nicht charakterisiert. Da Daclizumab beta ein IgG1 monoklonaler Antikörper ist, wird angenommen, dass es wie endogenes IgG zu Peptiden und Aminosäuren katabolisiert wird. Es wird nicht davon ausgegangen, dass Daclizumab beta von Leberenzymen abgebaut wird (siehe «Interaktionen»).
Elimination
Da Daclizumab beta ein IgG1 monoklonaler Antikörper ist, wird angenommen, dass es nicht über die Niere ausgeschieden wird.
Basierend auf der studienübergreifenden Populations-Pharmakokinetik-Analyse beträgt die Clearance von Daclizumab beta 0.212 l/Tag und die terminale Halbwertszeit ungefähr 21 Tage.
Linearität/Nicht-Linearität
In Übereinstimmung mit Ergebnissen von individuellen Studien zeigte auch die studienübergreifende Populations-Pharmakokinetik-Analyse, dass die Daclizumab beta-Exposition im Dosis-Bereich von 50-100 mg s.c. mehr als proportional zur Dosis ist, und im Dosis-Bereich von 100-300 mg s.c. proportional zur Dosis ist.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Innerhalb der untersuchten Dosierschemata von Daclizumab beta 150 mg und 300 mg s.c. alle 4 Wochen bei MS-Patienten gab es keinen klaren Zusammenhang zwischen Daclizumab beta-Exposition (AUC) und klinischen Wirksamkeits-Endpunkten (ARR, T2-Läsionen und Gd-aufnehmende Läsionen) oder relevanten Sicherheits-Endpunkten (schwerwiegender Infektionsstatus, mittlere oder schwere unerwünschte Hautereignisse und AST/ALT >5× obere Normgrenze).
Kinetik in besonderen Patientengruppen
Beeinträchtigte Nieren- oder Leberfunktion
Es wurden keine Studien zur Auswertung der Pharmakokinetik von Daclizumab beta bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt. Es wird nicht angenommen, dass Daclizumab beta über die Niere ausgeschieden oder durch Leberenzyme metabolisiert wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Gewicht
Gemäss der studienübergreifenden Populations-Pharmakokinetik-Analyse war die Pharmakokinetik von Daclizumab beta vom Körpergewicht abhängig. Die gewichtsbedingten Veränderungen der Daclizumab beta Serumkonzentrationen haben jedoch keine klinische Relevanz (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Alter und Geschlecht
Gemäss der studienübergreifenden Populations-Pharmakokinetik-Analyse beeinflusst weder das Alter (Spanne: 18-66 Jahre, n=1'670) noch das Geschlecht (n = 567 männlich und 1'103 weiblich) die Pharmakokinetik von Daclizumab beta.
Ethnizität
Es wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen japanischen und europäischstämmigen gesunden Freiwilligen festgestellt.