Präklinische Daten

Präklinische Sicherheits-Studien wurden in Cynomolgus-Affen durchgeführt, da Daclizumab beta Spezies-spezifisch nur an humanes oder Primaten-CD25 bindet.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität mit Daclizumab beta durchgeführt. In zwei neunmonatigen Studien an Affen wurden weder prä-neoplastische noch neoplastische Läsionen beobachtet.
Mutagenität
Es wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Daclizumab beta hatte keine Auswirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit von weiblichen und männlichen Cynomolgus-Affen (AUC der Weibchen bis zu 85-mal höher und der Männchen bis zu 100-mal höher als bei Exposition mit der klinischen Dosis). Es gab keinen Einfluss auf die fetale Entwicklung und keinen Hinweis auf Teratogenität. Daclizumab beta hatte keine Effekte auf die peri- und postnatale Entwicklung der Nachkommen von der Geburt bis zu 6 Monate danach. Die Exposition (AUC) in diesen Studien reichte vom 55- bis 140-Fachen des mit der klinischen Dosis beobachteten Werts. Daclizumab beta wurde in der Milch von 11/14 säugenden Affen nachgewiesen, wobei die Konzentration <0,122% des maternalen Serumwertes entsprach. Hierunter wurden beim Nachwuchs keine Nebenwirkungen beobachtet.
Toxikologie
In zwei an Cynomolgus-Affen durchgeführten neunmonatigen Studien wurde Daclizumab beta alle 2 Wochen subkutan in Dosen zwischen 10 und 200 mg/kg verabreicht.
Eine chronische Verabreichung von Daclizumab beta in allen Dosierungen erhöhte das Auftreten von Hautbefunden (im Vergleich zu den Kontrolltieren). Diese Befunde (trockene, rote hervorstehende Flecken auf der Haut, welche, verglichen mit Kontrolltieren, mikroskopisch mit Acanthose/Hyperkeratose und subakuter bis chronischer Entzündung übereinstimmten), wurden hauptsächlich als mild bis mittelschwer eingestuft, in einem Fall als schwer.
Eine dosisabhängige Zunahme der Häufigkeit mikroglialer Aggregate im Gehirn und Rückenmark wurde bei mit ≥35 mg/kg behandelten Affen beobachtet (AUC 27-mal höher als die klinische Dosis). Nach einer Erholungszeit von bis zu 12 Wochen gab es Hinweise auf eine Reversibilität. Die Inzidenz oder der Schweregrad der bei den Affen beobachteten mikroglialen Aggregate nahmen mit zunehmender Behandlungsdauer nicht zu und waren nicht mit neuronalen Schäden oder mit Verhaltensänderungen assoziiert. Eine kleine Untergruppe der mikroglialen Aggregate war mit Mikroblutungen assoziiert, jedoch fanden sich bei den betroffenen Affen keine Anhaltspunkte für funktionelle Beeinträchtigungen.
In vitro Studien deuten darauf hin, dass das Auftreten mikroglialer Aggregate nicht auf einen direkten Effekt von Daclizumab beta auf Mikrogliazellen zurückzuführen ist, sondern eher auf eine erhöhte lokale IL-2-Bioverfügbarkeit.
Die klinische Relevanz der beobachteten mikroglialen Aggregate ist nicht bekannt, jedoch wurden in Verbindung mit jenen mikroskopischen Veränderungen bei Affen keine neurologischen Auffälligkeiten beobachtet.