Pharmakokinetik

Absorption
Die Plasmakonzentrationen von Tafluprostsäure und Timolol wurden bei gesunden Probanden nach einmaliger und wiederholter okulärer Anwendung für 8 Tage für Taptiqom (einmal täglich), 0,0015% Tafluprost (einmal täglich) und 0,5% Timolol (zweimal täglich) untersucht. Die Plasmakonzentrationen von Tafluprostsäure erreichten 10 Minuten nach der Dosierung maximale Werte und fielen weniger als 30 Minuten nach der Anwendung von Taptiqom auf Werte unter der Nachweisgrenze (10 pg/ml) ab. Es fand sich nur eine unerhebliche Akkumulation von Tafluprostsäure und die mittlere AUC0-last von Tafluprostsäure (Monotherapie: 4,45 ± 2,57 pg•h/ml; Taptiqom: 3,60 ± 3,70 pg•h/ml) und die mittlere Cmax (Monotherapie: 23,9 ± 11,8 pg/ml; Taptiqom: 18,7 ± 11,9 pg/ml) waren beide an Tag 8 etwas niedriger mit Taptiqom im Vergleich zur Tafluprost-Monotherapie. Die Timolol-Plasmakonzentrationen erreichten maximale Werte nach einer mittleren Tmax von 15 und 37,5 Minuten nach Verabreichung von Taptiqom an Tag 1 bzw. Tag 8. An Tag 8 waren für Timolol die mittlere AUC0-last (Monotherapie: 5750 ± 2440 pg•h/ml; Taptiqom: 4560 ± 2980 pg•h/ml) und die mittleren Cmax-Werte (Monotherapie: 1100 ± 550 pg/ml; Taptiqom: 840 ± 520 pg/ml) beide unter Taptiqom im Vergleich zur Monotherapie mit Timolol etwas niedriger. Die niedrigere Timolol-Plasma-Exposition unter Taptiqom wird wahrscheinlich durch die einmal-tägliche Dosierung von Taptiqom gegenüber der zweimal-täglichen Anwendung bei Timolol-Monotherapie verursacht.
Tafluprost und Timolol werden durch die Hornhaut aufgenommen. Bei Kaninchen entsprach die Aufnahme von Tafluprost aus Taptiqom durch die Hornhaut der nach einer einzelnen Instillation des Tafluprost-Monopräparates, während die Aufnahme von Timolol aus Taptiqom im Vergleich zum Timolol-Monopräparat etwas geringer war. Für Tafluprostsäure betrug die AUC4h 7,5 ng•h/ml nach Anwendung von Taptiqom und 7,7 ng•h/ml nach Anwendung des Tafluprost-Monopräparates. Für Timolol betrug die AUC4h 585 ng•h/ml und 737 ng•h/ml nach Anwendung von Taptiqom bzw. nach dem Timolol-Monopräparat. Die Tmax für Tafluprostsäure betrug 60 Minuten sowohl für Taptiqom als auch für das Tafluprost-Monopräparat, während für Timolol die Tmax 60 min für Taptiqom und 30 min für das Timolol-Monopräparat betrug.
Distribution
Tafluprost
Bei Affen gab es keine spezifische Verteilung des radioaktiv markierten Tafluprost in Iris, Ziliarkörper oder Choroidea einschliesslich des Pigmentepithels der Retina, was auf eine geringe Affinität für Melaninpigment hinweist. In einer Ganzkörper-Autoradiographie-Studie bei Ratten wurde die höchste Konzentration der Radioaktivität in der Hornhaut gefunden, gefolgt von der in den Augenlidern, der Sklera und der Iris. Ausserhalb des Auges war die Radioaktivität auf den Tränenapparat, Gaumen, Ösophagus und Gastrointestinaltrakt, Niere, Leber, Gallenblase und Harnblase verteilt. Die Bindung von Tafluprostsäure an Humanalbumin betrug in vitro 99% bei 500 ng/ml Tafluprostsäure.
Timolol
Die höchste Timolol-bedingte Radioaktivität im Kammerwasser wurde bei Kaninchen nach 30 Minuten nach einer einzelnen Verabreichung von 3H-markiertem Timolol (0,5%ige Lösung: 20 µl/Auge) in beide Augen erreicht. Timolol wird aus Kammerwasser wesentlich schneller als aus den pigmentierten Geweben der Iris und des Ziliarkörpers eliminiert.
Metabolismus
Tafluprost
Die Metabolisierung von Tafluprost, die in vitro untersucht wurde, erfolgt beim Menschen hauptsächlich über Hydrolyse zum pharmakologisch wirksamen Metaboliten Tafluprostsäure, die durch Glucuronidierung oder Betaoxidation weiter metabolisiert wird. Die Produkte der Betaoxidation, die pharmakologisch inaktiven 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Tafluprostsäuren, können glucuronidiert oder hydroxyliert werden. Das Cytochrom P450- (CYP-)Enzymsystem ist an der Metabolisierung von Tafluprostsäure nicht beteiligt. Basierend auf der Studie mit Hornhautgewebe von Kaninchen und gereinigten Enzymen ist die Carboxylesterase die Esterase, die hauptsächlich für die Esterhydrolyse zur Tafluprostsäure verantwortlich ist. Butylcholinesterase kann ebenfalls zur Hydrolyse beitragen, nicht aber Acetylcholinesterase.
Timolol
Timolol wird hauptsächlich durch das CYP2D6-Enzym in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert, die hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden.
Elimination
Tafluprost
Nach einer einmal-täglichen Gabe von 3H-Tafluprost (0,005% Augentropfen; 5 µl/Auge) über einen Zeitraum von 21 Tagen in beide Augen bei Ratten wurden ungefähr 87% der gesamten radioaktiven Dosis in den Ausscheidungen gefunden. Von der gesamten Dosis wurden ungefähr 27–38% über den Urin und etwa 44–58% über den Stuhl ausgeschieden.
Timolol
Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt beim Menschen ca. 4 Stunden. Timolol wird nach oraler Verabreichung extensiv in der Leber metabolisiert und die Metaboliten werden im Urin zusammen mit 20% unverändertem Timolol ausgeschieden.