Pharmakokinetik

Absorption
Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert (tmax 1 bis 4 Stunden). Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmass der Resorption nicht, verlangsamen jedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die Spitzenkonzentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Massenbilanz-Untersuchungen geben Hinweise darauf, dass diese 85% beträgt.
Bei Patienten mit soliden Tumoren, die eine oder mehrere Dosen Lenvatinib einmal täglich erhielten, stieg die Exposition gegenüber Lenvatinib (Cmax und AUC) im Bereich von 3.2 bis 32 mg einmal täglich direkt proportional zur verabreichten Dosis an. Lenvatinib weist im Steady State nur eine minimale Akkumulation auf.
Distribution
Das mediane Verteilungsvolumen im Steady State ist 43.2 bis 121 l. Die Proteinbindung von Lenvatinib beträgt 98% bis 99% (0.3 - 30 μg/ml, Mesilat) (Albumin, saures α1-Glykoprotein und γ-Globulin).
Das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib beträgt 0.6. Vergleichbare Plasmaproteinbindungen (97% bis 99%) ohne Abhängigkeiten von den Lenvatinib-Konzentrationen (0,2 bis 1,2 μg/ml) fanden sich im Plasma von leberinsuffizienten Patienten, niereninsuffizienten Patienten und ansonsten merkmalsgleichen Probanden.
Metabolismus
Lenvatinib wird weitgehend verstoffwechselt. Als Hauptstoffwechselwege beim Menschen wurden die Oxidation durch die Aldehydoxidase, die Demethylierung über CYP3A4, die Glutathion-Konjugation mit Elimination der O-Arylgruppe (funktionelle Chlorbenzylgruppe) und Kombinationen dieser Wege mit anschliessender weiterer Biotransformation identifiziert (z.B. Glukuronidierung, Hydrolyse der funktionellen Glutathiongruppe, Abbau der funktionellen Cysteingruppe und intramolekulare Umstellung der Cysteinylglycin- und Cystein-Konjugate mit anschliessender Dimerisierung).
Elimination
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 28 Stunden. Die Ausscheidung über die Fäces beträgt etwa zwei Drittel und ein Viertel werden mit dem Urin ausgeschieden. Der M2-Metabolit war der Hauptanalyt der Exkrete (ca. 5% der Dosis), gefolgt von Lenvatinib (ca. 2.5%).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A), mässiger (Child Pugh B) bzw. schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) betrug die Exposition gegenüber Lenvatinib 119%, 107% bzw. 180% des Normalwerts.
Nierenfunktionsstörung
Die Schätzwerte für die AUC0-inf,ungebunden betrugen für Patienten mit leichter (CrCL 60-89 ml/min), mittelschwerer (CrCL 30-59 ml/min) bzw. schwerer Niereninsuffizienz (CrCL <30 ml/min) 54%, 129% bzw. 184% im Vergleich zu gesunden Probanden. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.
Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Herkunft
Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Herkunft hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Ausscheidung.